В течение многих лет ученые пытались расшифровать последовательность Y-хромосомы, мужской половой хромосомы. Однако его сложная структура создает огромные проблемы. Но теперь все их усилия окупились: наконец-то была картирована полная последовательность неуловимой Y-хромосомы.

Эта веха не только дополняет спектр человеческих хромосом, но и вносит массу новой информации в справочник по геному человека. Это важнейшее дополнение, в первую очередь связанное со сложными участками сателлитной ДНК, включает ошеломляющие 30 миллионов оснований. Новый анализ заполняет критические пробелы, охватывающие более половины длины Y-хромосомы.

Среди новых открытий — 41 совершенно новый ген, кодирующий белок, который, вероятно, приведет к новому пониманию репродукции, эволюции и динамики человеческих популяций, а также к генетическим заболеваниям, таким как рак.

«Теперь, когда у нас есть эта на 100% полная последовательность Y-хромосомы, мы можем идентифицировать и исследовать многочисленные генетические вариации, которые могут влиять на человеческие черты и болезни так, как мы не могли этого делать раньше», — сказал соавтор исследования. Дилан Тейлор, генетик и докторант Университета Джонса Хопкинса.

Расшифровка Y-хромосомы

Y-хромосома, наряду с ее аналогом, Х-хромосомой, широко известна своей ролью в половом развитии. Хотя эти хромосомы вносят значительный вклад в разнообразие половых характеристик человека, важно отметить, что половое развитие человека включает в себя сложное взаимодействие по всему геному.

Этот сложный генетический танец между различными хромосомами приводит к разнообразию характеристик, наблюдаемых у людей, независимо от пола. Недавние исследования показывают, что Y-хромосома способствует и другим областям биологии человека, помимо полового развития, включая риск и тяжесть рака.

Монументальную задачу по секвенированию мужской половой хромосомы возглавил консорциум «Теломер-теломеры» (T2T), в котором участвуют более 100 ученых со всего мира. Тот же консорциум отвечал за раскрытие полной последовательности генома человека в 2022 году. Эта предыдущая работа была сосредоточена на двух Х-хромосомах, но более 50% последовательности Y-хромосомы оставались загадочными.

Y-хромосома всегда была крепким орешком. Он известен своими неуловимыми и повторяющимися молекулярными структурами, организованными в палиндромы — последовательности, которые одинаково читаются вперед и назад, — охватывающие даже более миллиона пар оснований.

Представьте себе, что вы пытаетесь прочитать книгу, разрезанную на полоски. Если каждая полоска несет уникальную информацию, их легче упорядочить и склеить на читаемые страницы в разумной последовательности. Однако когда одно и то же предложение повторяется бесчисленное количество раз, первоначальный порядок становится неуловимым. Был ли этот фрагмент контента на странице 3 или 57? Нет простого способа сказать. Примерно 30 миллионов букв (оснований) Y-хромосомы состоят из повторяющихся последовательностей, что похоже на обнаружение одних и тех же нескольких предложений, повторяющихся на протяжении половины длины книги.

Взлом повторяющегося кода

Чтобы разгадать тайны этих повторяющихся растягиваний, Консорциум T2T использовал передовые технологии секвенирования ДНК, инновационные методы сборки и идеи, полученные в результате секвенирования остальных 23 хромосом человека без пробелов.

Доктор Адам Филлиппи, старший исследователь NHGRI и руководитель консорциума, отметил, что «самым большим сюрпризом было то, насколько организованы повторы. Мы не знали, что именно составляет недостающую последовательность. Это могло бы быть очень хаотично, но вместо этого почти половина хромосомы состоит из чередующихся блоков двух специфических повторяющихся последовательностей, известных как сателлитная ДНК. Получается красивый узор, похожий на лоскутное одеяло».

Эта теперь полная последовательность Y-хромосомы проливает свет на многочисленные гены, на которые можно воздействовать с помощью терапии. Например, в области фактора азооспермии находятся гены, связанные с выработкой спермы. Исследователи изучили структуру «палиндромов» в этой области — инвертированных повторов, которые иногда образуют петли ДНК. Такие петли могут непреднамеренно привести к делециям в геноме, нарушая выработку спермы и потенциально влияя на фертильность. Благодаря комплексной последовательности Y-хромосомы ученые могут тщательно проанализировать эти делеции и их влияние на выработку спермы. В процессе может появиться способ обратить эту аномалию вспять.

T2T также обнаружил повторяющиеся гены. Эти гены, в отличие от обычной двухкопийной структуры, организованы в массивы вдоль участков ДНК. TSPY, ген, участвующий в производстве спермы, был обнаружен в последовательности Y-хромосомы. Анализ показал, что разные люди несли от 10 до 40 копий TSPY.

«Когда вы обнаруживаете вариации, которых раньше не видели, всегда есть надежда, что эти геномные варианты будут важны для понимания здоровья человека», — сказал доктор Филлиппи. «Медицински значимые геномные варианты могут помочь нам разработать лучшую диагностику в будущем».

Более того, это достижение вносит значительный вклад в понимание эволюции человеческой популяции. В отличие от других хромосом, Y-хромосома передается с небольшой рекомбинацией, что позволяет исследователям отслеживать генетические изменения из поколения в поколение.

Параллельно с исследованием T2T Консорциум структурных изменений генома человека опубликовал последовательности 43 различных Y-хромосом человека. Эти достижения в сочетании с полной последовательностью генома человека и недавно опубликованным «пангеномом» знаменуют собой эпоху беспрецедентных возможностей для разгадки тонкостей биологии человека.

Инновационные результаты появились в журнале. Природа .