Newswise — Исследователи из Онкологического центра имени Рогеля при Университете Мичигана определили механизм, который вызывает серьезные желудочно-кишечные проблемы при лечении рака на основе иммунной системы.

Они также нашли способ обеспечить противораковое воздействие иммунотерапии без нежелательных побочных эффектов.

Результаты опубликованы в Наука .

«Это хороший пример того, как понимание механизма помогает разработать более эффективную альтернативную терапию. Как только мы определим механизм, вызывающий колит, мы сможем разработать способы решения этой проблемы и предотвращения колита, сохраняя при этом противоопухолевый эффект», — сказал старший автор исследования Габриэль Нуньес, доктор медицинских наук, профессор патологии Пола де Круифа в Мичиганской медицине.

Иммунотерапия стала многообещающим методом лечения нескольких типов рака. Но ингибиторы иммунных контрольных точек также могут вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе колит — воспаление пищеварительного тракта.

Колит может вызвать сильный дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, и из-за этого некоторые пациенты прекращают лечение рака.

Проблема, с которой столкнулись исследователи, заключалась в том, что, хотя у пациентов развивался колит, у лабораторных мышей его не было. Поэтому исследователи не смогли изучить причину этого побочного эффекта.

Чтобы преодолеть эту проблему, команда Рогеля под руководством первого автора Бернарда С. Ло, доктора философии, создала новую модель мыши, вводя микробиоту мышей, пойманных в дикой природе, в традиционную модель мыши.

В этой модели у мышей действительно развился колит после введения антител, используемых для иммунотерапии опухолей. Теперь исследователи смогли проследить механизм и понять, что вызывает эту реакцию.

Фактически, колит развился из-за состава микробиоты кишечника, который вызывал гиперактивацию иммунных Т-клеток, в то время как регуляторные Т-клетки, тормозящие активацию Т-клеток, удалялись в кишечнике.

Это происходило в пределах определенного домена антител иммунных контрольных точек.

Затем исследователи удалили этот домен, что, как они обнаружили, по-прежнему приводило к сильному противоопухолевому ответу, но не вызывало колита.

«Ранее были некоторые данные, которые предполагали, что наличие определенных бактерий коррелирует с реакцией на терапию. Но не было доказано, что микробиота имеет решающее значение для развития колита. Эта работа впервые показывает, что микробиота необходима для развития колита из-за ингибирования иммунных контрольных точек», — сказал Нуньес.

Чтобы проследить то, что они увидели на мышах, исследователи повторно проанализировали ранее опубликованные данные исследований человеческих клеток пациентов, получавших антитела иммунных контрольных точек, что подтвердило роль регуляторных Т-клеток в индукции колита.

Антитело, которое они использовали для остановки колита, было разработано компанией Takeda Pharmaceuticals.

Команда Рогеля планирует дополнительные исследования для дальнейшего понимания механизмов, вызывающих колит, и ищет клинических партнеров для применения этих знаний в клинических испытаниях.

Дополнительными авторами являются Илона Крычек, Цзяли Ю, Линда Ватан, Роберта Карузо, Масанори Мацумото, Йосуке Сато, Майкл Х. Шоу, Наохиро Инохара, Юин Се, Ю Лео Лэй и Вэйпин Цзоу.

Финансирование этой работы осуществляется за счет грантов Национального института здравоохранения R01 DK121504, R01 DK095782, R01 DE026728, R01 DE030691, P30 CA046592; Takeda Millennium Pharmaceuticals, Канадские институты здравоохранения, Фонд Крона и колита, грант Национального научного фонда IOS-2107215.

Эта работа поддерживалась следующими общими ресурсами онкологического центра Рогеля: пространственный анализ отдельных клеток, тканевая и молекулярная патология.

Цитируемый документ: «Зависимая от микробиоты активация CD4+ Т-клеток индуцирует колит, связанный с блокадой CTLA-4, через Fc-гамма-рецепторы», Наука . DOI: 10.1126/science.adh8342.