Newswise — ХЬЮСТОН — Исследователи из Онкологического центра доктора медицинских наук Андерсона Техасского университета продемонстрировали, что терапевтическое восстановление «молодых» уровней определенной субъединицы фермента теломеразы может значительно уменьшить признаки и симптомы старения в доклинических моделях. Если эти результаты подтвердятся в клинических исследованиях, это может иметь терапевтическое значение для лечения возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, болезни сердца и рак.

Исследование, опубликованное сегодня в Клетка , идентифицировали низкомолекулярное соединение, которое восстанавливает физиологические уровни обратной транскриптазы теломеразы (TERT), которая обычно подавляется с началом старения. Поддержание уровня TERT в старых лабораторных моделях уменьшало клеточное старение и воспаление тканей, стимулировало образование новых нейронов с улучшением памяти и улучшало нервно-мышечную функцию, что увеличивало силу и координацию.

Исследователи показывают, что TERT не только удлиняет теломеры, но и действует как фактор транскрипции, влияя на экспрессию многих генов, управляющих нейрогенезом, обучением и памятью, клеточным старением и воспалением.

«Эпигенетическая репрессия TERT играет важную роль в клеточном упадке, наблюдаемом в начале старения, регулируя гены, участвующие в обучении, памяти, мышечной работе и воспалении», — сказал соавтор Рональд ДеПиньо, доктор медицинских наук, профессор биологии рака. «Фармакологически восстанавливая уровни TERT в молодости, мы перепрограммировали экспрессию этих генов, что привело к улучшению когнитивных функций и мышечной деятельности, одновременно устраняя признаки, связанные со многими возрастными заболеваниями».

Утрата ТЕРТ связано со старением посредством множества механизмов
Старение связано с различными эпигенетическими изменениями, которые влияют на функциональное и физиологическое снижение. Одним из признаков старения является постепенное укорочение теломер — концевых структур хромосом, которые помогают поддерживать их стабильность. Свободные радикалы также могут изменять и повреждать последовательности теломер.

Когда теломеры становятся чрезвычайно короткими или модифицируются, они вызывают постоянную реакцию повреждения ДНК, что может привести к старению клеток – феномену, при котором клетки выделяют воспалительные факторы, которые могут вызвать повреждение тканей, вызывая старение и рак.

Теломераза — белковый комплекс, отвечающий за синтез и удлинение теломер. Однако его активность со временем снижается из-за эпигенетического молчания ТЕРТ особенно в начале естественного старения или болезни Альцгеймера и других возрастных заболеваний.

Лаборатория DePinho ранее показала, что деактивация ТЕРТ ген живой привело к преждевременному старению, которое можно было обратить вспять с помощью ТЕРТ реактивация. Исследователи также заметили, что некоторые клетки, такие как нейроны и сердечные клетки, омолаживаются, не подвергаясь нормальному клеточному делению, необходимому для синтеза теломер.

Их наблюдения привели их к гипотезе, что TERT выполняет и другие функции, помимо синтеза теломер, и что общий уровень теломеразы важен в процессе старения. Основываясь на этих результатах, исследователи во главе с ДеПинхо и первым автором Хон Сок Шимом, доктором философии, стремились разработать препарат для восстановления уровня TERT.

Малая молекула восстанавливает уровень TERT, обращая вспять признаки старения
Высокопроизводительный скрининг более 650 000 соединений выявил низкомолекулярное соединение, активирующее TERT (ТАС), которое эпигенетически дерепрессирует ТЕРТ гена и восстанавливает физиологическую экспрессию, присутствующую в молодых клетках.

В доклинических моделях, эквивалентных взрослым старше 75 лет, лечение ТАС в течение шести месяцев привело к образованию новых нейронов в гиппокампе (центре памяти) и улучшению производительности в когнитивных тестах. Кроме того, наблюдалось увеличение количества генов, участвующих в обучении, памяти и синаптической биологии, что соответствует способности TERT взаимодействовать и контролировать активность комплексов транскрипционных факторов, регулирующих различные гены.

Лечение TAC также значительно уменьшало воспаление (связанное с возрастом увеличение маркеров воспаления, связанное с множеством заболеваний) как в образцах крови, так и в тканях, а также устраняло стареющие клетки путем подавления стр. 16 ген, ключевой фактор старения.

TAC улучшил нервно-мышечную функцию, координацию, силу хвата и скорость в этих моделях, обращая вспять саркопению – состояние, при котором мышечная масса, сила и производительность естественным образом ухудшаются с возрастом.

Кроме того, обработка TAC в клеточных линиях человека увеличивала синтез теломер с уменьшением сигнала повреждения ДНК на теломерах и расширяла пролиферативный потенциал этих клеток, демонстрируя активность TAC в ex vivo человеческие модели.

«Эти доклинические результаты обнадеживают, поскольку ТАС легко усваивается всеми тканями, включая центральную нервную систему. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы правильно оценить его безопасность и активность в долгосрочных стратегиях лечения», — сказал ДеПиньо. «Однако наше более глубокое понимание молекулярных механизмов, управляющих процессом старения, выявило жизнеспособные мишени для лекарств, что позволяет нам изучить возможности перехвата причин различных основных возрастных хронических заболеваний».

Это исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (R01 CA084628, P30 CA016672 и S10 RR029552), Благотворительным фондом Г. Гарольда и Лейлы Мазерс и Консорциумом нейродегенерации Фонда семьи Белфер. Это исследование было результатом совместной работы Питера Шульца и Майкла Боллонга из Института Скриппса. Полный список соавторов и раскрытий можно найти здесь.

Прочтите этот пресс-релиз в отделе новостей MD Anderson.

— 30 —