С вирусами сложно справиться. Они быстро эволюционируют и регулярно вырабатывают новые белки, которые помогают им заражать своих хозяев. Эти быстрые изменения означают, что исследователи все еще пытаются понять множество вирусных белков и то, как именно они увеличивают способность вирусов заражать — знания, которые могут иметь решающее значение для разработки новых или более эффективных методов борьбы с вирусами.

Теперь группа ученых из Института Гладстона и Института инновационной геномики под руководством доктора философии Дженнифер Дудна использовала вычислительные инструменты для предсказания трехмерных форм почти 70 000 вирусных белков.

Исследователи сопоставили трехмерные формы со структурами белков, функции которых уже известны. Поскольку структура белка напрямую влияет на его биологическую функцию, их исследование дает новое понимание того, что именно делают эти менее известные белки.

Среди других своих выводов, опубликованных в журнале ПриродаИсследователи обнаружили мощный способ, с помощью которого вирусы уклоняются от иммунной системы. Фактически, они обнаружили, что вирусы, заражающие бактерии, и вирусы, которые заражают высшие организмы, включая человека, имеют схожий древний механизм уклонения от иммунной защиты хозяина.

«По мере появления вирусов с пандемическим потенциалом важно установить, как они будут взаимодействовать с клетками человека», — говорит Дудна, которая также является профессором Калифорнийского университета в Беркли и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. «Наше новое исследование предоставляет инструмент для прогнозирования того, на что способны эти недавно появившиеся вирусы».

Последовательность против формы

Обычно, чтобы выяснить функцию белка, исследователи ищут сходство между его отдельной последовательностью аминокислотных «строительных блоков» и аминокислотными последовательностями других белков с известными функциями. Однако из-за столь быстрой эволюции вирусов многие вирусные белки не имеют сильного сходства с известными белками.

Тем не менее, точно так же, как разные комбинации строительных блоков могут использоваться для создания очень похожих структур, белки с разными последовательностями могут иметь общую трехмерную форму и играть схожие биологические роли.

«Мы рассматривали сходство форм белков как многообещающую альтернативу для определения функции вирусных белков», — говорит Джейсон Номбург, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Дудны в Гладстоне и первый автор исследования. «Мы спросили: что мы можем узнать из белковых структур, что мы можем упустить, просто рассматривая последовательности?»

Чтобы ответить на этот вопрос, команда обратилась к исследовательской платформе с открытым доступом под названием AlphaFold, которая предсказывает трехмерную форму белка на основе его аминокислотной последовательности. Они использовали AlphaFold, чтобы предсказать форму 67 715 белков почти 4500 видов вирусов, которые заражают эукариоты (организмы, включая растения, животных и человека, которые содержат ДНК в ядрах своих клеток). Затем, используя инструмент глубокого обучения, они сравнили предсказанные структуры со структурами известных белков других вирусов, а также невирусных белков эукариот.

«Это было бы невозможно без недавних достижений в области вычислительных инструментов, которые позволяют нам точно и быстро предсказывать и сравнивать структуры белков», — говорит Номбург.

Неожиданные связи

Команда обнаружила, что 38 процентов новых предсказанных форм белков соответствуют ранее известным белкам, и обнаружили ключевые связи между ними.

Например, некоторые из недавно предсказанных структур относятся к группе так называемых «UL43-подобных белков», которые обнаружены в вирусах герпеса человека, в том числе вызывающих мононуклеоз и ветряную оспу.

«Эти новые вирусные белки поразительно похожи на известные невирусные белки в клетках млекопитающих, которые помогают транспортировать строительные блоки ДНК и РНК через мембраны», — говорит Номбург. «До этой работы мы не знали, что эти белки могут функционировать как транспортеры».

Команда также обнаружила совпадения между недавно предсказанными структурами вирусных белков и структурами других вирусных белков. В частности, анализ выявил стратегию уклонения от иммунной защиты хозяина, которая широко распространена среди вирусов, заражающих животных, и вирусов, известных как фаги, которые заражают бактерии. Этот механизм, по-видимому, сохранялся на протяжении всей эволюции.

«Это очень интересная область, поскольку появляется все больше доказательств того, что врожденный иммунитет сложных организмов, включая человека, напоминает многие различные типы врожденного иммунитета у бактерий», — говорит Номбург. «Мы будем более глубоко изучать эти эволюционные связи, потому что лучшее понимание того, как наши клетки реагируют на вирусы, может привести к новым подходам к усилению противовирусной защиты».

Тем временем команда сделала общедоступными 70 000 недавно предсказанных структур вирусных белков, а также данные своих новых анализов. Эти ресурсы могут предоставить другим исследователям возможность обнаружить дополнительные структурные связи между белками, которые углубляют знания о том, как вирусы взаимодействуют со своими хозяевами.

«С точки зрения борьбы с болезнями эта работа интересна, поскольку она выдвигает на первый план новые возможные подходы к разработке широко эффективных противовирусных методов лечения», — говорит Дудна. «Например, обнаружение распространенных, консервативных способов уклонения вирусов от иммунитета может привести к созданию мощных противовирусных препаратов, эффективных против множества различных вирусов одновременно».