Newswise — Новое исследование, проведенное исследователями из Глазного института Уилмера, Johns Hopkins Medicine, объясняет не только то, почему у некоторых пациентов с влажной возрастной дегенерацией желтого пятна (или «мокрой» ВМД) не удается добиться улучшения зрения при лечении, но и то, как экспериментальный препарат может помочь можно использовать с существующими методами влажной терапии ВМД для сохранения зрения.

Влажная ВМД, один из двух видов ВМД, представляет собой прогрессирующее заболевание глаз, вызванное разрастанием кровеносных сосудов сетчатки, светочувствительной ткани глаза, которая также передает зрительные сигналы в мозг. Такие кровеносные сосуды, вызванные сверхэкспрессией белка, известного как VEGF, который приводит к росту кровеносных сосудов, затем теряют жидкость или кровоточат и повреждают сетчатку, вызывая потерю зрения.

Несмотря на тяжелую потерю зрения, с которой часто сталкиваются люди с влажной ВМД, менее половины пациентов, получавших ежемесячные глазные инъекции, известные как терапия против VEGF, демонстрируют какие-либо серьезные улучшения зрения. Кроме того, большинство из тех, кто получает пользу от улучшения зрения, со временем потеряют эти преимущества.

Теперь в полном отчете, опубликованном на неделе от 4 ноября в журнале Труды Национальной академии наук группа исследователей под руководством Уилмера рассказывает, как такая терапия против VEGF может фактически способствовать отсутствию улучшения зрения, вызывая сверхэкспрессию второго белка. Этот белок, известный как ANGPTL4, похож на VEGF, поскольку он также может стимулировать перепроизводство аномальных кровеносных сосудов сетчатки.

«Ранее мы сообщали, что уровень ANGPTL4 был повышен у пациентов, которые плохо реагировали на лечение анти-VEGF», — говорит Акрит Содхи, доктор медицинских наук, автор-корреспондент и доцент офтальмологии, а также профессор офтальмологии Бранны и Ирвинга Сизенвайнов. в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса и Глазном институте Уилмера. «В этой статье мы увидели парадоксальное увеличение уровня ANGPTL4 у пациентов, получивших инъекции анти-VEGF — терапия против VEGF сама по себе активировала экспрессию этого белка».

Команда сравнила уровни VEGF и ANGPTL4 в глазной жидкости 52 пациентов с влажной ВМД на различных стадиях лечения анти-VEGF. До инъекций анти-VEGF у пациентов с влажной AMD наблюдались высокие уровни белков ANGPTL4 и VEGF. После лечения их уровни VEGF предсказуемо снизились, однако уровни ANGPTL4 выросли, что указывает на то, что ANGPTL4 оставался активным после инъекций анти-VEGF, а лечение способствовало увеличению ANGPTL4. Такая активность ANGPTL4 может привести к разрастанию кровеносных сосудов и отсутствию улучшения зрения.

Затем команда исследовала способы сокращения разрыва между пациентами с повышенным уровнем ANGPTL4 после лечения анти-VEGF, протестировав экспериментальный препарат 32-134D на мышах с влажной AMD. Препарат снижает уровень третьего белка, HIF-1, который, как известно, участвует во влажной AMD и диабетической болезни глаз из-за его роли в включении производства VEGF. Исследователи полагают, что ингибитор HIF 32-134D будет оказывать аналогичный эффект на ANGPTL4 после лечения анти-VEGF, поскольку выработка ANGPTL4 также активируется HIF-1.

У мышей, получавших 32-134D, команда наблюдала снижение уровней HIF-1 и VEGF, а также снижение уровней ANGPTL4 и избыточного роста кровеносных сосудов. Мыши, получавшие только анти-VEGF-терапию, подтвердили выводы команды на пациентах-людях: уровни VEGF были ниже, но уровни ANGPTL4 повышались, что не позволяло анти-VEGF-терапии полностью работать и предотвращать рост кровеносных сосудов (и потерю зрения). Исследователи также определили, что сочетание 32-134D с лечением анти-VEGF предотвращает увеличение HIF-1, VEGF и ANGPTL4. Эта комбинация лечения была более эффективной, чем каждый препарат по отдельности, и показала перспективность лечения влажной ВМД.

«Эта работа открывает возможность улучшить терапию анти-VEGF для всех пациентов и потенциально помочь подгруппе пациентов с влажной ВМД, которые со временем все еще теряют зрение, несмотря на лечение», — говорит Соди. «Мы надеемся, что это [project] будет способствовать достижению трех целей, которые мы поставили перед собой в отношении влажной ВМД: сделать существующие методы лечения максимально эффективными, определить новые методы лечения и предотвратить появление у людей влажной ВМД».

В число других авторов исследования входят Дипти Шарма, Эван Лау, Кэтлин Джи, Ю Цинь, Мурило Родригес, Чуанью Го, Эмма Макинтайр, Шайма Салман, Юсанг Хван и Грегг Л. Семенза из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса; Аумритам Динабандху и Сильвия Монтанер; и Ала Мошири из Калифорнийского университета в Дэвисе. Аумритам Динабандху и Юй Цинь также являются сотрудниками Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Глазной больницы Китайского медицинского университета соответственно.

Эта работа была поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения R01EY029750, R01EY032104, EY001765 (основной грант Уилмера на исследования зрения, микроскопию и основной модуль визуализации); Инновационная инициатива TEDCO Мэриленда; премию «Исследование по предотвращению слепоты, Inc.», специальную премию ученого, премию Сибил Б. Харрингтон Стайн за инновации и неограниченный грант Глазному институту Уилмера, Медицинской школе Джонса Хопкинса; Фонд семьи Армстронгов; профессорская степень К. Майкла Армстронга и финансирование исследований от Фонда семьи Армстронгов; и профессорство Бранны и Ирвинга Сизенвейна в области офтальмологии. Финансирующие организации не играли никакой роли в разработке или проведении этого исследования. Акрит Соди и Грегг Л. Семенза являются соучредителями и владельцами акций HIF Therapeutics, Inc. Шайма Салман, Юсанг Хван, Акрит Содхи и Грегг Л. Семенза являются изобретателями согласно предварительной заявке на патент PCT/US2022/039883. Эта договоренность была рассмотрена и одобрена Университетом Джонса Хопкинса в соответствии с его политикой в ​​отношении конфликта интересов.