В течение многих лет, если бы вы спросили людей, работающих над созданием новых фармацевтических лекарств, чего они хотят, наверху их списков был бы способ легко заменить атом углерода атомом азота в молекуле.

Но два исследования химиков из Чикагского университета, опубликованные в Наука и Природа, предложите два новых метода удовлетворения этого желания. Полученные результаты могут облегчить разработку новых лекарств.

«Это грандиозная проблема, которую я начал в своей лаборатории, чтобы попытаться решить», — сказал Марк Левин, доцент кафедры химии и старший автор обеих статей. «Мы не решили ее полностью, но мы сделали два действительно важных шага из этой проблемы, и эти результаты закладывают четкую основу для будущего».

Обмен телами

В химии один-единственный атом может иметь огромное значение в молекуле. Замените один атом углерода на атом азота, и способ взаимодействия молекулы лекарства с мишенью может кардинально измениться. Например, это может облегчить попадание препарата в мозг или снизить вероятность захвата неправильных белков на своем пути. Поэтому, когда ученые создают новые фармацевтические лекарства, они часто хотят попробовать заменить один конкретный атом.

Проблема в том, что это гораздо легче сказать, чем сделать. Чтобы построить молекулу, вам придется идти шаг за шагом. Если вы дошли до конца, но затем начали тестирование и думаете, что лекарство могло бы работать лучше, если бы вы изменили всего один атом, вам придется вернуться к началу и заново изобрести весь процесс.

«В игру вступает анализ затрат и выгод. Стоит ли начинать все сначала? Или вы просто пользуетесь тем, что есть?» объяснил Тайлер Пирсон, постдокторант-исследователь, который является первым автором одного из исследований.

Лаборатория Левина стремится найти новые способы внесения крошечных изменений в скелет молекулы, не возвращаясь к исходной линии.

В данном случае они хотели найти способ замены атома углерода на атом азота — специфическая замена, которая чрезвычайно часто встречается в фармацевтической химии.

Но существующие методы сделать это имеют ограниченный успех. «Вы можете случайно удалить неправильный углерод в молекуле, и это приведет к смещению остальной части молекулы», — сказал Джису Ву, аспирант и первый автор другого исследования. «Это может оказать огромное влияние на то, насколько хорошо будет работать конечная молекула».

Тот же принцип, который делает изменение одного атома потенциально очень полезным, имеет и обратную сторону: если реакция имеет хотя бы один непреднамеренный побочный эффект в виде перемещения другого атома, молекула может стать бесполезной для своего предназначения.

Лаборатория предложила два разных, взаимодополняющих способа решения проблемы.

Удалить правильный

Один из подходов, изложенный в статье Природа под руководством аспиранта Джису У работает над молекулами, в структуре которых уже есть атом азота. Новый метод расщепляет кольцо атомов с помощью озона, а затем использует первую молекулу азота, чтобы «направить» вторую.

Другой подход, описанный в статье Наука под руководством Пирсона, работает над молекулами, у которых еще нет атома азота. Он может просто удалить один атом углерода — правильный — и заменить его атомом азота.

Ни один из методов пока не идеален, говорят ученые. Но они предлагают путь вперед, которого раньше не существовало.

Левин сказал, что эти методы полезны, потому что они более точно соответствуют тому, как люди думают при разработке новых лекарств. «Это немного похоже на печатать на компьютере, а не на пишущей машинке», — сказал он. «На компьютере гораздо проще, потому что он позволяет писать так, как вы думаете, а это не всегда линейно».

Ученые отметили, что оба решения требуют некоторой доли счастливой случайности и изобретательности.

«Для меня это отличный пример творческого подхода, который необходим для совершения прорыва в химии», — сказал Левин. «В обоих случаях у нас были ускоряющиеся события, которые дали нам представление о чем-то необычном и дали нам точку опоры, с которой мы могли работать».