Этот блок сломан или отсутствует. Возможно, вам не хватает контента или вам может потребоваться включить исходный модуль.

Противораковые препараты, известные как ингибиторы блокады контрольных точек, оказались эффективными для некоторых больных раком. Эти препараты действуют, снимая тормоза реакции Т-клеток организма, стимулируя эти иммунные клетки разрушать опухоли.

Некоторые исследования показали, что эти препараты работают лучше у пациентов, опухоли которых содержат очень большое количество мутировавших белков, что, по мнению ученых, связано с тем, что эти белки предлагают множество мишеней для атаки Т-клеток. Однако по крайней мере для 50 процентов пациентов, опухоли которых имеют высокую мутационную нагрузку, ингибиторы блокады контрольных точек вообще не работают.

Новое исследование Массачусетского технологического института дает возможное объяснение тому, почему это происходит. В ходе исследования на мышах ученые обнаружили, что измерение разнообразия мутаций в опухоли дает гораздо более точные прогнозы успеха лечения, чем измерение общего количества мутаций.

Если эта информация будет подтверждена в клинических испытаниях, она может помочь врачам лучше определить, каким пациентам будут полезны ингибиторы блокады контрольных точек.

«Хотя терапия иммунных контрольных точек очень эффективна в правильных условиях, она не эффективна для всех больных раком. Эта работа проясняет роль генетической гетерогенности рака в определении эффективности этих методов лечения», — говорит Тайлер Джекс, профессор Дэвида Х. Коха. Доктор биологических наук и член Института исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института.

Джеки; Питер Уэсткотт, бывший постдок Массачусетского технологического института в лаборатории Джекса, а сейчас работающий доцентом в лаборатории Колд-Спринг-Харбор; и Исидро Кортес-Сириано, руководитель исследовательской группы Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI), являются старшими авторами статьи, которая опубликована сегодня в Природная генетика.

Разнообразие мутаций

При всех типах рака небольшой процент опухолей имеет так называемую высокую мутационную нагрузку опухоли (TMB), что означает очень большое количество мутаций в каждой клетке. Подмножество этих опухолей имеет дефекты, связанные с репарацией ДНК, чаще всего в системе репарации, известной как репарация несоответствия ДНК.

Поскольку в этих опухолях так много мутировавших белков, они считаются хорошими кандидатами на иммунотерапию, поскольку предлагают множество потенциальных мишеней для атаки Т-клеток. За последние несколько лет FDA одобрило ингибитор блокады контрольных точек под названием пембролизумаб, который активирует Т-клетки, блокируя белок PD-1, для лечения нескольких типов опухолей с высоким TMB.

Однако последующие исследования пациентов, получавших этот препарат, показали, что более половины из них не реагировали хорошо или демонстрировали лишь кратковременные ответы, даже несмотря на то, что их опухоли имели высокую мутационную нагрузку. Команда Массачусетского технологического института решила выяснить, почему некоторые пациенты реагируют лучше, чем другие, разработав мышиные модели, которые точно имитируют прогрессирование опухолей с высоким уровнем ТМВ.

Эти мышиные модели несут мутации в генах, которые способствуют развитию рака в толстой кишке и легких, а также мутацию, которая отключает систему восстановления несоответствия ДНК в этих опухолях, когда они начинают развиваться. Это заставляет опухоли генерировать множество дополнительных мутаций. Когда исследователи лечили этих мышей ингибиторами блокады контрольных точек, они были удивлены, обнаружив, что ни одна из них не отреагировала на лечение хорошо.

«Мы подтвердили, что очень эффективно инактивируем путь восстановления ДНК, что приводит к множеству мутаций. Опухоли выглядели так же, как при раке человека, но они не были более инфильтрированы Т-клетками и не реагировали на иммунотерапию». — говорит Уэсткотт.

Исследователи обнаружили, что отсутствие реакции, по-видимому, является результатом явления, известного как внутриопухолевая гетерогенность. Это означает, что, хотя в опухолях много мутаций, каждая клетка опухоли имеет тенденцию иметь мутации, отличные от мутаций большинства других клеток. В результате каждая отдельная раковая мутация является «субклональной», то есть выражается в меньшинстве клеток. («Клональная» мутация — это мутация, которая экспрессируется во всех клетках.)

В дальнейших экспериментах исследователи изучили, что произошло, когда они изменили гетерогенность опухолей легких у мышей. Они обнаружили, что в опухолях с клональными мутациями ингибиторы блокады контрольных точек были очень эффективны. Однако, когда они увеличили гетерогенность путем смешивания опухолевых клеток с разными мутациями, они обнаружили, что лечение стало менее эффективным.

«Это показывает нам, что внутриопухолевая гетерогенность на самом деле сбивает с толку иммунный ответ, и вы действительно получаете сильные реакции блокады иммунных контрольных точек только тогда, когда у вас есть клональная опухоль», — говорит Уэсткотт.

Не удалось активировать

Похоже, что этот слабый ответ Т-клеток возникает потому, что Т-клетки просто не видят достаточного количества какого-либо конкретного ракового белка или антигена, чтобы активироваться, говорят исследователи. Когда исследователи имплантировали мышам опухоли, содержащие субклональные уровни белков, которые обычно вызывают сильный иммунный ответ, Т-клетки не смогли стать достаточно мощными, чтобы атаковать опухоль.

«У вас могут быть эти сильно иммуногенные опухолевые клетки, которые в противном случае должны были бы привести к глубокому ответу Т-клеток, но при такой низкой клональной фракции они полностью становятся невидимыми, и иммунная система не может их распознать», — говорит Уэсткотт. «Там недостаточно антигена, который распознают Т-клетки, поэтому они недостаточно подготовлены и не приобретают способности убивать опухолевые клетки».

Чтобы увидеть, могут ли эти результаты распространяться на пациентов-людей, исследователи проанализировали данные двух небольших клинических исследований с участием людей, которых лечили ингибиторами блокады контрольных точек по поводу колоректального рака или рака желудка. Проанализировав последовательность опухолей пациентов, они обнаружили, что пациенты, чьи опухоли были более однородными, лучше реагировали на лечение.

«Наше понимание рака постоянно улучшается, и это приводит к улучшению результатов лечения пациентов», — говорит Кортес-Сириано. «Показатели выживаемости после диагноза рака значительно улучшились за последние 20 лет благодаря передовым исследованиям и клиническим исследованиям. Мы знаем, что рак у каждого пациента индивидуален и требует индивидуального подхода. Персонализированная медицина должна учитывать новые исследования, которые помогают мы понимаем, почему лечение рака помогает некоторым пациентам, но не всем».

Результаты также показывают, что лечение пациентов препаратами, которые блокируют путь восстановления несоответствия ДНК, в надежде вызвать больше мутаций, на которые смогут нацеливаться Т-клетки, может не помочь и может быть вредным, говорят исследователи. Один из таких препаратов сейчас проходит клинические испытания.

«Если вы попытаетесь мутировать существующий рак, в котором уже есть много раковых клеток в первичном очаге, а также другие, которые могут распространиться по всему телу, вы создадите супергетерогенную коллекцию раковых геномов. И то, что мы показали, это что при такой высокой внутриопухолевой гетерогенности реакция Т-клеток сбивается, и нет абсолютно никакого ответа на терапию иммунных контрольных точек», — говорит Уэсткотт.

Эта история переиздана благодаря MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), популярному сайту, на котором освещаются новости об исследованиях, инновациях и преподавании MIT.