Каннабис не эволюционировал ТГК одним элегантным молекулярным инсультом.

Вместо этого, похоже, растение пришло к нему, «экспериментируя» химически, копируя полезные гены и постепенно доводя сложный процесс до точной конвейерной сборки каннабиноидов, которую мы знаем сегодня. Согласно новому исследованию Вагенингенского университета и исследований, знакомые соединения ТГК (тетрагидроканнабинол), КБД (каннабидиол) и КБК (каннабихром) возникли в результате такого эволюционного периода биохимической импровизации.

Воскрешая давно вымершие ферменты и тестируя их в лаборатории, исследователи восстановили, как каннабис приобрел способность производить свои фирменные молекулы (включая те, что вызывают кайф). Это первые экспериментальные доказательства того, как биосинтез каннабиноидов возник и диверсифицировался в линии каннабиса.

Результаты также намекают на нечто неожиданное: самые старые версии этих ферментов могут лучше подходить для современной биотехнологии, чем их высокоспециализированные потомки.

Когда ферменты каннабиса не выбирали сторону

У живых растений каннабиса производство каннабиноидов выглядит аккуратно. Разные ферменты выполняют разные задачи. В основном производится предшественник ТГК. Другой фокус на КБД. Третья ведёт к CBC.

Но эволюция редко начинается с аккуратных систем.

Команда Вагенингена показала, что самый ранний специфический для каннабиса фермент, участвовавший в биосинтезе каннабиноидов, был универсалом. Вместо производства одного продукта он превращал одну и ту же исходную молекулу в несколько различных каннабиноидных кислот одновременно.

Эта исходная молекула, известная как CBGA , иногда называют «материнским каннабиноидом». Современные ферменты проталкивают его по узким химическим путям. Родовой фермент — нет. В результате получилась смесь: THCA, CBDA и CBCA вместе.

Восстановление ферментов из глубокого времени

Чтобы раскрыть эту историю, исследователи использовали реконструкцию последовательностей предков — технику, позволяющую делать выводы о древних белках из современной ДНК.

Они сравнили гены, связанные с каннабиноидами, у каннабиса с генами близких родственников, таких как хмель. Используя эволюционные модели, они предсказали, как должны были выглядеть ключевые ферменты миллионы лет назад. Затем они синтезировали эти гены и экспрессировали их в дрожжи, фактически возвращая древние растительные ферменты к жизни.

Такой подход позволил им проверить не только внешний вид генов, но и то, что они на самом деле делают.

Результаты показали чёткую последовательность. Ферменты, появившиеся до каннабиса, не показали способности перерабатывать CBGA. Первый фермент, уникальный для каннабиса, мог его перерабатывать, но делал это в широком масштабе, производя несколько каннабиноидов. Только после последующих дупликаций генов появились ферменты, которые сильно благоприятствовали путям ТГК или КБД.

Этот шаблон — сначала универсалы, потом специалисты — распространён в эволюции. Это даёт организмам пространство для изучения химических возможностей до того, как естественный отбор зафиксирует наиболее полезные.

Копирование генов, изобретение химии

Дупликация генов, по-видимому, сыграла ключевую роль в пути растения каннабиса к молекулярной специализации.

Когда ген дублируется, одна копия может сохранять свою исходную функцию. Другой получает свободу мутировать. Иногда эта свобода ни к чему не ведёт. Иногда это приводит к совершенно новой химии.

Похоже, что каннабис неоднократно использовал этот эволюционный приём. Дублирование одного предкового фермента позволяло разным копиям дрейфовать к разным каннабиноидным продуктам. Со временем эти копии становились всё более специализированными.

Это ставит под сомнение прежние предположения о том, что сначала появились соединения, похожие на CBD. Вместо этого предковый фермент уже производил предшественники ТГК наряду с другими, что свидетельствует о том, что психоактивная химия появилась рано — и только позже была тонко настроена.

Для растения эти соединения вряд ли имели бы значения из-за их воздействия на человека. Скорее всего, они играли роль в защите, стрессовой реакции или микробной устойчивости. Само химическое разнообразие может быть преимуществом, когда угрозы непредсказуемы.

Древние ферменты, современные преимущества

Эволюционные инсайты исследования имеют практический поворот.

Воскрешённые предковые ферменты оказались проще в работе, чем современные. В клетках дрожжей они экспрессировались легче и функционировали более устойчиво.

«То, что когда-то казалось эволюционно «незавершённым», оказалось крайне полезным», — говорит Робин ван Вельзен в пресс-релизе Университета и исследований Вагенингена. «Эти предковые ферменты более устойчивы и гибкие, чем их потомкиNTS, что делает их очень привлекательными отправными точками для новых применений в биотехнологиях и фармацевтических исследованиях.»

Это важно, потому что спрос на медицински значимые каннабиноиды продолжает расти, а растительное производство остаётся медленным и переменчивым. Биотехнологические подходы — например, использование микробов вместо полей — обещают стабильность и масштаб, но эффективность ферментов часто ограничивает прогресс.

Древние ферменты могут предложить короткий путь.

Переосмысление редких каннабиноидов, таких как общий анализ

Один из каннабиноидов выделяется в исследовании: общий общий анализ крови.

КПК привлекла научный интерес потенциальными противовоспалительными и болевыми эффектами, однако в большинстве растений каннабиса она встречается лишь в небольших количествах. По мнению исследователей, этот дефицит обусловлен специализацией ферментов, которая благоприятствовала другим путям.

«В настоящее время нет ни одного растения каннабиса с естественно высоким содержанием заглыбления крови. Введение этого фермента в растение каннабиса может привести к появлению инновационных лекарственных сортов», — говорит ван Вельзен.

В лаборатории команда разработала промежуточные формы ферментов, которые вызывали общий анализ крови с поразительной специфичностью. Это открывает два возможных будущего: растения каннабиса, перепроектированные для редких каннабиноидов, или микробы, созданные для их эффективного производства.

Что эволюция до сих пор скрывает

Несмотря на ясность и элегантность экспериментов, пробелы остаются.

Исследователи отмечают, что ограниченные геномные данные из листьев хмеля открывают вопрос о том, возникла ли ранняя активность каннабиноидов непосредственно до или сразу после отделения каннабиса от своих родственников. Эволюционные реконструкции также не могут идеально передать порядок древних мутаций.

Тем не менее, исследование знаменует собой сдвиг. Она переносит эволюцию каннабиноидов от спекуляций к экспериментальному тестированию.

Повторяя эволюцию в лаборатории, учёные теперь могут увидеть, как формировалась химия каннабиса. С этой точки зрения ТГК — это не просто культурный артефакт или фармакологический инструмент. Это результат эволюционных проб и ошибок, отточенный миллионами лет. И некоторые из самых перспективных инструментов на будущее могут прийти не из настоящего каннабиса, а из его глубокого молекулярного прошлого.

Результаты были опубликованы в Журнал биотехнологии растений .