Newswise — Ежегодно около 5000 человек в США заболевают боковым амиотрофическим склерозом (БАС). По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, в среднем они выживают всего два-пять лет после постановки диагноза. Быстро прогрессирующее нейродегенеративное заболевание вызывает гибель нейронов головного и спинного мозга, что приводит к мышечной слабости, дыхательной недостаточности и слабоумию. Несмотря на разрушительный характер заболевания, мало что известно о том, что в первую очередь вызывает ухудшение состояния мотонейронов в начале БАС.

Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего и их коллеги сообщают, что они определили ключевой путь, который запускает нейродегенерацию на ранних стадиях заболевания. Полученные результаты могут привести к разработке методов лечения, позволяющих предотвратить или замедлить прогрессирование БАС на ранних стадиях, прежде чем будет нанесен серьезный ущерб. Исследование было опубликовано 31 октября 2024 года в журнале Нейрон .

Белок под названием TDP-43 обычно находится в ядре мотонейронов, где он регулирует экспрессию генов, необходимых для функционирования клеток. Исследования показали, что когда TDP-43 вместо этого накапливается в цитоплазме, за пределами ядра, это является характерным признаком БАС. То, как белок оказывается не в том месте, что приводит к дегенерации нейронов, до сих пор ставит исследователей в тупик.

«К тому времени, когда вы видите пациента с БАС и видите белок TDP-43, агрегированный в цитоплазме, это похоже на место аварии, где уже разбились все автомобили, но это не является исходным событием», — сказал автор исследования Джин Йео, доктор философии. доктор медицинских наук, профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и директор Центра РНК-технологий и терапии и Инновационного центра Сэнфордского института стволовых клеток.

Отслеживая события, приведшие к «несчастному случаю», Йео объясняет, что другой белок, называемый CHMP7, который обычно находится в цитоплазме, вместо этого накапливается в ядре, запуская каскад событий, которые в конечном итоге приводят к дегенерации двигательных нейронов. Но что же заставляет CHMP7 накапливаться в ядре?

Йео и его команда провели скрининг на наличие РНК-связывающих белков, которые могут влиять на накопление CHMP7 в ядре. В результате было обнаружено 55 белков, 23 из которых потенциально имели отношение к патогенезу БАС. Ингибирование продукции некоторых из этих белков привело к увеличению CHMP7 в ядре. Дальнейшие эксперименты с мотонейронами, созданными из индуцированных у пациентов с БАС плюрипотентных стволовых клеток, привели к неожиданному открытию, что истощение одного из них, белка, связанного со сплайсингом РНК, под названием SmD1, о влиянии которого ранее не было известно на уровни CHMP7, приводило к крупнейший всплеск накопления ядерного оружия.

Накопление CHMP7 в ядре повреждает нуклеопорины, которые Йео сравнивает с крошечными порталами в мембране, отделяющими ядро ​​от цитоплазмы, которые организуют движение белков и РНК между двумя клеточными пространствами. Дисфункциональные нуклеопорины позволяют TDP-43 покидать ядро ​​и накапливаться в цитоплазме. Оказавшись там, белок больше не может контролировать программы экспрессии генов, необходимые для функционирования нейронов.

Однако когда исследователи усилили экспрессию SmD1 в клетках, CHMP7 был восстановлен в своем обычном месте в цитоплазме, оставив нуклеопоры нетронутыми, что позволило TDP-43 оставаться в ядре, тем самым избавляя мотонейроны от дегенерации.

«На самом деле вы можете исправить локализацию этого белка CHMP7 и, следовательно, все последующие эффекты», — сказала Нора Аль-Аззам, первый автор исследования, в то время студентка нейробиологии в лаборатории Йео, которая впоследствии получила докторскую степень. весной 2024 года.

Более того, белок SmD1 является частью SMN, мультибелкового комплекса. Дисфункция SMN связана с другим нейродегенеративным заболеванием — спинальной мышечной атрофией.

«Мы заинтригованы, потому что на самом деле существуют методы лечения спинальной мышечной атрофии», — сказал Йео. «Один из них, рисдиплам, представляет собой низкомолекулярное соединение, которое усиливает сплайсинг и экспрессию SMN2, гена, тесно связанного с геном SMN1, который становится дисфункциональным при БАС».

Это намекает на возможность того, что использование рисдиплама для повышения уровня SMN может предотвратить развитие БАС после самой ранней стадии заболевания.

«Это не значит, что все нейроны умирают одновременно», — сказал Йео. «Некоторые нейроны умирают первыми, а затем распространяются на другие нейроны. Возможно, как только у вас появятся симптомы, мы сможем лечить пациента, чтобы остальные нейроны не повредились, и надеяться, что вы остановите прогрессирование БАС».

Исследователи считают, что комплекс SMN может играть решающую роль в возникновении БАС, но необходимы дальнейшие исследования. Следующими шагами будет сбор средств для продолжения исследований на животных моделях и других генетических моделях БАС и, в конечном итоге, проверка эффективности рисдиплама или других соединений для короткого замыкания БАС.

Среди других соавторов исследования: Дженни Х. То, Вайшали Гаутам, Дилан К. Лам, Хлоя Б. Нгуен, Джек Т. Наритоми, Ассаэль А. Мадригал, Бенджамин Ли, Энтони Авина, Орел Мизрахи, Жасмин Р. Мюллер. , Уиллард Форд, Энтони К. Ву, Стивен М. Блю, Яшвин Л. Мадакамутил, Ури Мэнор, Кара Р. Скьявон и Елена Реболло, все из Калифорнийского университета в Сан-Диего; Вэньхао Цзинь из Sanford Laboratories for Innovative Medicines; Лена А. Стрит и Марко Йованович из Колумбийского университета; Джеффри Д. Ротштейн и Алисса Н. Койн из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.

Исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты R01HG004659, U24 HG009889, R35GM128802, R01AG071869 и R01HG012216), Национальным научным фондом (MCB-2224211) и Инициативой Чана-Цукерберга.

# # #