*ЗАПРЕЩЕНО К ВЫПУСКУ ДО ПОНЕДЕЛЬНИКА, 3 ФЕВРАЛЯ, 5 УТРА ПО ВОСТОЧНОМУ ВРЕМЕНИ*

Исследователи из Онкологического центра Джона Хопкинса Киммела и Института иммунотерапии рака Блумберга ~ Киммела разработали компьютерную модель, чтобы помочь ученым идентифицировать иммунные клетки, борющиеся с опухолью, у пациентов с раком легких, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек.

В своем исследовании, опубликованном 3 февраля в Nature Communications , команда, в том числе первый автор Чжэнь Цзэн, доктор философии, научный сотрудник по биоинформатике в Онкологическом центре Киммела, продемонстрировала, что их компьютерная модель из трех генов «MANAscore» может идентифицировать иммунные клетки, на которые нацелена терапия ингибиторами иммунных контрольных точек. Это также помогло команде выявить различия, связанные с реакцией пациентов на иммунотерапию.

«Мы разработали способ идентификации клеток, на которые непосредственно нацелены ингибиторы иммунных контрольных точек, и если мы сможем их идентифицировать, мы сможем их изучить», — говорит старший автор исследования, Келли Смит, доктор философии, доцент онкологии в Университете Джона Хопкинса. «Если мы сможем их изучить, это означает, что мы сможем определить лучшие биомаркеры и лучшие мишени для комбинированной иммунотерапии».

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как ингибиторы PD-1, доступны для лечения десятков типов рака. Эти революционные методы лечения работают путем высвобождения убивающих опухоль иммунных клеток, называемых Т-клетками, которые отключаются белком PD-1. Ингибиторы PD-1 возвращают Т-клетки пациента, позволяя иммунной системе пациента более эффективно бороться с раком. Но не все пациенты реагируют на эти методы лечения, и ученым необходимо знать, почему, чтобы разработать улучшенные методы лечения, которые помогут тем, кто не реагирует на лечение.

«Опухолеактивные Т-клетки очень важны для ответа пациента на терапию, но их трудно найти», — говорит Цзэн.

Смит помогла разработать технологию MANAFEST (Mutation-Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T Cells), которую она и ее коллеги впервые описали в журнале Исследования в области иммунологии рака в 2018 году. Их подход объединил MANAFEST с секвенированием одиночных клеток для идентификации этих редких иммунных клеток у шести пациентов с раком легких, трудоемкий процесс, который занял несколько лет и обошелся в миллионы долларов. Оригинальное исследование показало, что иммунные клетки, активируемые иммунотерапией, имеют общий профиль экспрессии генов. В новом исследовании Зенг, Смит и их коллеги использовали эти открытия для разработки MANAscore.

«Наша модель позволяет нам пропустить трудоемкий и дорогостоящий процесс идентификации клеток, на которые нацелена иммунотерапия, и поможет нам определить, что отличает тех, кто будет реагировать на эти методы лечения», — говорит Смит. «Мы не первые, кто придумал одну из этих моделей, но что отличает нашу, так это то, что она использует только три гена, в то время как наиболее часто используемая модель требует более 200 генов. Наш проще и удобнее в использовании».

Команда также обнаружила ключевые различия в Т-клетках, активированных в опухолях пациентов, которые реагируют на терапию иммунными контрольными точками, по сравнению с теми, кто этого не делает. По словам Цзэна, у пациентов наблюдается более высокая доля стволовых Т-клеток памяти, которые действуют как резервуар для новых клеток и могут развиваться во многие эффективные противоопухолевые клетки. Это наблюдение может помочь объяснить, почему пациенты более способны реагировать; Стволовые характеристики могут облегчить размножение Т-клеток в армию клеток, борющихся с опухолями. Для подтверждения этих наблюдений необходимы дополнительные исследования.

«Стволовые характеристики Т-клеток имеют решающее значение, потому что они обеспечивают самообновление и долгосрочное сохранение», — говорит Цзэн. «Это обеспечивает устойчивый иммунный ответ и способность расширяться в устойчивую популяцию эффекторных Т-клеток, когда это необходимо».

В то же время команда работает над разработкой клинического теста, в котором используются мультиспектральные иммунофлуоресцентные панели для идентификации трехгенной сигнатуры Т-клеток, реагирующих на иммунную терапию.

«Мы надеемся перевести нашу подпись из трех генов в биомаркер, который врачи смогут использовать для лечения рака», — говорит Смит.

Цзэн также использует свою новую модель, чтобы определить, помогает ли близость Т-клеток с трехгенной сигнатурой к другим типам иммунных клеток, таким как регуляторные Т-клетки, контролировать иммунный ответ.

«Мы хотим применить нашу модель к пространственным данным, чтобы узнать, влияют ли межклеточные взаимодействия между Т-клетками, нацеленными на опухоль, и другими типами клеток на клинические результаты», — говорит Цзэн.

Она также сотрудничает с другими лабораториями по всей стране, чтобы определить, можно ли использовать MANAscore у пациентов с различными типами рака. Они создали базу данных секвенирования отдельных клеток по всему миру типы рака и будет использовать эту шкалу для определения характеристик Т-клеток, специфичных для типа рака.

Другие исследователи, которые внесли свой вклад в исследование, включают Тяньбэй Чжана, Шуай Ли, Сидни Коннора, Боян Чжана, Джордана Уилсона, Дипику Сингх, Сюзанну Л. Топалян, Патрика М. Форда, Дрю М. Пардолла и Хункай Цзи из Университета Джона Хопкинса. Цзяцзя Чжан из Медицинской школы Дэвида Геффена, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес; и Иминь Чжао, Рима Куликаускас, Кэндис Д. Черч, Томас Х. Пуллиам, Саумия Джани и Пол Нгием из Онкологического центра Фреда Хатчинсона и Вашингтонского университета в Сиэтле также внесли свой вклад в исследование.

Работа была поддержана Фондом Марка по исследованию рака, Институтом иммунотерапии рака Блумберг~Киммела, Центром передовой геномики и визуализации Фонда Марка, Институтом исследования рака, Американским фондом рака легких, LUNGevity, Американской ассоциацией легких, Swim Across America, Фондом Содружества, Bristol Myers Squibb, Национальными институтами здравоохранения, Премия Келси Диксон за научные достижения в области научных исследований: «Продвижение новых методов лечения карциномы Меркеля», Фонд пожертвований пациентам MCC и Национальный фонд исследований рака.

Форд получает исследовательскую поддержку от AstraZeneca, BioNtech, Bristol Myers Squibb, Novartis и Regeneron; был консультантом для AstraZeneca, Amgen, Bristol Myers Squibb, Iteos, Novartis, Star, Surface, Genentech, G1, Sanofi, Daiichi, Regeneron, Tavotek, VBL Therapeutics, Sankyo и Janssen; и входит в состав совета по безопасности и мониторингу данных для Polaris. Смит и Пардолл подали заявку на патентную защиту на технологию MANAFEST (серийный номер 16/341862). Пардолл является консультантом Compugen, Shattuck Labs, WindMIL, Tempest, Immunai, Bristol Myers Squibb, Amgen, Janssen, Astellas, Rockspring Capital, Immunomic и Dracen; владеет долями основателей в Clasp Therapeutics, WindMIL, Trex, Jounce, Enara, Tizona, Tieza и RAPT; и получает финансирование на исследования от Compugen, Bristol Myers Squibb и Enara. Смит получал поддержку на поездки/гонорары от Illumina Inc.; получает финансирование на исследования от Bristol Myers Squibb, AbbVie и Astra Zeneca; и владеет долей основателя в Clasp Therapeutics. Топалян получает гонорары за консультационные услуги от Bristol Myers Squibb, Dragonfly Therapeutics, PathAI и Regeneron; получает исследовательские гранты от Bristol Myers Squibb; имеет опционы на акции Dragonfly Therapeutics; и имеет патент, связанный с лечением MSI-высокого уровня рака с анти-PD-1. Эти отношения регулируются Университетом Джонса Хопкинса в соответствии с его политикой в отношении конфликта интересов.