Это второй пост о процессе одобрения лекарств в США; первый пост здесь . В нем будет рассмотрено, как возникло Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), как стихийные бедствия привели к его расширению и нормативному надзору, а также как эпидемия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) изменила процессы утверждения. .

Появление новых лекарств

Изобретатели-одиночки, группы ученых, серийные предприниматели, а в последнее время и крупные корпорации на протяжении тысячелетий внедряли новые лекарства, медицинские устройства и другие продукты для улучшения нашей жизни. Некоторые из первых продуктов были просто плацебо, но некоторые, например тонизирующие средства и витамины, помогали предотвратить или вылечить болезнь. Особенно за последнее столетие многие из этих продуктов спасли жизни и улучшили качество и продолжительность человеческой жизни. Но в некоторых случаях эти продукты оказались смертельными или вредными, что привело к призывам к ужесточению регулирования для обеспечения безопасности и эффективности.

Репутация имеет значение в бизнесе. Такие компании, как Crosse и Blackwell в Великобритании и Heinz в США, были одними из первых, кто обеспечил качество. В результате они процветали, в то время как конкуренты, сокращающие расходы на часто загрязняемые продукты, потерпели неудачу. Сегодня такие компании, как Merck, Pfizer, Novartis, BMS, GSK и другие, имеют репутацию производителей качественной продукции. Но каждая компания допускала ошибки, и установить безопасность, эффективность и, следовательно, ценность лекарств еще сложнее, чем продуктов питания. Со временем независимые оценщики качества были востребованы и введены.

FDA начинает регулирование лекарственных средств в США

FDA начало выполнять свои современные регулирующие функции с принятием закона Закон о чистых продуктах питания и лекарствах 1906 г. , который запретил торговлю между штатами фальсифицированными продуктами питания и лекарствами с неправильной маркировкой. С тех пор FDA значительно выросло с точки зрения штата и бюджета. Сегодня он контролирует примерно четверть всей экономической деятельности США. Расширение надзора FDA часто сопровождало катастрофы в области общественного здравоохранения. Два наиболее ярких примера связаны с диэтиленгликолем и талидомидом.

Диэтиленгликоль и Талидомид

Едва были изобретены первые антибиотики, как их неправильное применение привело к фатальным последствиям. В 1937 году недавно разработанный класс антибиотиков под названием сульфаниламиды пользовался бешеной популярностью, а эксперименты с сотнями рецептур привели к созданию новых жизненно важных продуктов. Но одна из этих новых формул включала еще более новое соединение: диэтиленгликоль, сиропообразный растворитель со сладким вкусом.

Химики уважаемой фармацевтической компании Massengill смешали сульфаниламид с диэтиленгликолем, чтобы пациентам было легче глотать препарат. Проблема в том, что диэтиленгликоль смертельно токсичен и убил 105 американцев примерно через год после его появления. В то время FDA могло привлечь к ответственности Massengill только за неправильную маркировку своего продукта. Общественный резонанс привел к принятию в 1938 году Федерального закона о пищевых лекарствах и косметических средствах (FDC), который требовал от компаний проводить тесты на безопасность продукции перед ее поступлением на рынок. Эта катастрофа вызвала общественную поддержку надзорной роли регулятора.

Диэтиленгликоль продолжает убивать людей по всему миру: в Южной Африке в 1969 году и в Нигерии в 1990 году. В 2022 году в Гамбии от этого же продукта умерло 60 детей. В общей сложности по меньшей мере 850 смертей в 11 странах были связаны с наркотиками (часто импортированными из Индии), загрязненными диэтиленгликолем. быстрые петли обратной связи.

Талидомид

Наиболее значительное расширение полномочий FDA в отношении лекарств произошло два десятилетия спустя. Талидомид был разработан как снотворное, а также предполагалось, что он будет лечить бессонницу, тошноту и головные боли. После его внедрения в Германии он должен был лечить утреннюю тошноту без испытаний у беременных женщин. Действительно, беременные женщины обычно никогда не участвуют в клинических исследованиях из-за потенциальных рисков для плода. Тем не менее с 1957 года немецкий производитель Chemie Grunenthal продавал его как безопасное успокаивающее средство для борьбы с утренним недомоганием у беременных. Талидомид стал причиной около 8000 врожденных дефектов в Европе.

Производитель Ричардсон Меррелл хотел продавать препарат в Соединенных Штатах, но обозреватель FDA Фрэнсис Келси прочитала сообщения о вреде, опубликованные в Британский медицинский журнал . В конечном итоге она отказалась одобрить препарат для широкого использования в Соединенных Штатах, поскольку не была удовлетворена предоставленными отчетами о безопасности. Однако не все американцы остались невредимыми. 17 американских детей родились с врожденными дефектами, потому что их матери принимали препарат, поскольку некоторых американских врачей убедили использовать его в экспериментах.

Средства массовой информации с энтузиазмом сообщали о предотвращенной катастрофе в Соединенных Штатах, что усилило политические требования к ужесточению законов о наркотиках и привело к принятию в 1962 году поправок к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (FD&C). Законодательство, известное в просторечии как «поправки Кефовера-Харриса» к FDC, устанавливало, что лекарства должны быть одновременно безопасными и эффективными до одобрения FDA; закон 1938 года требовал только доказательства безопасности. Серьезные изменения в законе 1962 года не имели бы никакого значения для дела о талидомиде, поскольку там была под вопросом безопасность препарата. Тем не менее, опыт с талидомидом привел к ужесточению контроля за расширенными испытаниями новых лекарств.

По иронии судьбы, более масштабные или более строго контролируемые клинические испытания не выявили бы проблемы с талидомидом, поскольку в исследованиях не участвовали бы беременные женщины. Тестирование талидомида на беременных мышах могло бы выявить тератогенную проблему, наблюдаемую у людей, но расширенное тестирование на людях не выявило бы ее. Реальные данные о беременных женщинах, употребляющих препарат, привлекли внимание властей к проблеме, а не контролируемые испытания.

Для того чтобы расширенное FDA могло найти будущий талидомид, требовался усовершенствованный механизм обратной связи для реального использования лекарств. Проблемы можно обнаружить в клинических испытаниях, но они часто возникают с лекарствами, когда они используются по назначению населением после испытания или, как в случае с талидомидом, когда они используются «не по инструкции» (для лечения состояния, на которое препарат не был протестирован). в клиническом исследовании). После появления талидомида усилия, бюджет, персонал и авторитет FDA значительно возросли, что привело к массовому расширению клинических испытаний.

Отсроченное введение препарата

Хотя первоначальные изменения, требуемые в 1960-х и начале 1970-х годов, не были слишком обременительными для фармацевтических компаний, продолжающийся рост требований к тестированию и, следовательно, затрат привел к упадку многих фирм, начиная с 1973 года. Экономисты, такие как Сэм Пельцман, утверждают, что эти изменения сократили поток новых лекарств, поступающих на рынок. И возможно, даже вероятно, что отставание в лекарствах, вызванное законом 1962 года, привело к большему количеству смертей, чем удалось спасти благодаря особой осторожности FDA. Это, конечно, Заключение Пельцмана : «Требование FDA о подтверждении эффективности стало катастрофой для общественного здравоохранения, способствовавшей гораздо большему количеству болезней и смертей, чем предотвращенным».

Трудно точно оценить исторические затраты и выгоды от отложенных утверждений, но, как будет показано в последующих публикациях, затраты, вероятно, значительно перевешивают выгоды. Несомненно то, что структура стимулов для чиновников FDA довольно проста: вас могут критиковать за задержки, но допустить второй инцидент, подобный талидомиду, будет губительным для карьеры. Склонность к осторожности, безусловно, существует.

Как будет обсуждаться в последующих публикациях, должно существовать постоянное противоречие между соображениями безопасности и более быстрыми утверждениями. Пациенты и представляющие их группы пациентов хотят иметь право пробовать спекулятивные лекарства, но их беспокоит безопасность. Пациенты и небольшие компании, разрабатывающие передовые методы лечения, могли бы выиграть от более быстрого одобрения, с соответствующим отказом от ответственности и принятием риска со стороны пациентов. Но сотрудники FDA и крупных транснациональных компаний, которые они контролируют, получают выгоду от барьера для входа, который требует более строгого обеспечения безопасности. Другими словами, большинство инсайдеров выигрывают от задержки, в то время как лишь некоторые из аутсайдеров хотят более быстрого одобрения.

Чего требует FDA?

FDA ввело требования к эффективности новых лекарств, приняв правила, подробно описывающие научные принципы адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований. Именно так развивались стандарты FDA эффективности клинических испытаний. Правила FDA определяют «адекватные и хорошо контролируемые» клинические исследования как позволяющие «действительное сравнение с контролем для количественной оценки эффекта препарата». На практике это означало, что исследования, которые обычно были рандомизированными, слепыми и плацебо-контролируемыми, давали данные, позволяющие оценить клиническую пользу.

FDA взаимодействовало с экспертами для улучшения дизайна и проведения этих клинических исследований, создавая внешние консультативные комитеты, которые меняли дизайн исследований и способствовали лучшему пониманию того, какие данные необходимы в различных терапевтических областях. Крайне важно, чтобы FDA хотело, чтобы спонсоры исследования продемонстрировали клинические преимущества, такие как повышение выживаемости или улучшение функций.

Чтобы достичь этой цели, FDA заявило, что необходимо более одного адекватного и хорошо контролируемого исследования, поскольку одно исследование может иметь систематические ошибки, которые ложно продемонстрируют эффективность. В результате два клинических исследования стали стандарт . Хотя это и снизило вероятность ошибки первого типа (проблемы с безопасностью тестируемого лекарства), оно значительно увеличило вероятность ошибок второго типа (риск для пациентов от задержки в использовании лекарства).

Демонстрация клинической пользы в двух исследованиях занимает много времени и стоит дорого. К 1980-м годам стало очевидно, что стоимость разработки лекарств является серьезным препятствием для разработки лекарств от редких заболеваний (небольшие рынки) или болезней, для которых нет современных методов лечения (когда научные данные были новыми или неопределенными).

Закон о редких лекарствах 1983 года. направлен на упрощение одобрения лекарств на небольших рынках. В конечном итоге более широкая осведомленность о пациентах, остро нуждающихся в лечении, привела к призывам к реформе, но эффект в лучшем случае был минимальным. Существовало значительное недоверие к фармацевтической промышленности, особенно к тому, что она будет экономить на безопасности и завышать цены на продукты. Предложения или требования ускорить согласование были встречены со скептицизмом. Ситуация изменилась с появлением ВИЧ.

Как ВИЧ способствовал ускоренному доступу

В то время как редкие заболевания привлекли некоторое внимание средств массовой информации, такая катастрофа, как ВИЧ, вызвала более серьезную обеспокоенность и, в конечном итоге, реформы. С середины 1981 года до конца 1982 года Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) получали более 650 ежедневных сообщений о случаях ВИЧ. Примерно 40% людей с ВИЧ, у которых развился СПИД, в конечном итоге умрут.

Эпидемия СПИДа стала чрезвычайной ситуацией в здравоохранении и катализатором перемен во всем мире, включая требования к клиническим исследованиям. СПИД привел к переоценке того, что необходимо для демонстрации эффективности, в том числе того, как FDA определяет «адекватные и хорошо контролируемые исследования». К 1987 году сидячие забастовки активистов возле штаб-квартиры FDA и широкое внимание средств массовой информации к ВИЧ/СПИДу стали повседневными явлениями, что усилило давление с целью ускорить доступ.

FDA создало новый класс заявок на новые исследуемые лекарства (IND), который позволил пациентам получать исследуемое лечение в открытых условиях. Но FDA по-прежнему разрешало спонсорам испытаний использовать данные, собранные с помощью такого лечения, в заявках на новые лекарства для полного одобрения. Этот процесс был ограничен для таких случаев, как ВИЧ, поскольку FDA не хотело подрывать слепые исследования, которые оставались золотым стандартом для одобрения лекарств.

Позволив пациентам с ВИЧ принимать экспериментальные методы лечения, FDA открыло путь исследованиям того, как лекарства могут быть одобрены быстрее. Эксперты по судебным разбирательствам искали способы оптимизировать испытания сосредоточив внимание на суррогатных конечных точках, которые, хотя и не являются прямыми показателями клинической пользы, явно коррелируют с улучшением клинических результатов.

Например, улучшенные Т-клетки…