Полина Аникеева возглавляет группу биоэлектроники в Массачусетском технологическом институте. Постдоком работала у Карла Дайсерота – отца оптогенетики и одного из самых креативных ученых нашего времени.
Аникеева была в числе тех ученых, кто в журнале Nature призвал создать дорожную карту биоэлектронной медицины. Возник даже новый термин — электроцевтика, по аналогии с фармацевтикой.
По оценке Evaluate MedTech World Preview, к 2020 году рынок устройств стимуляции нервов достигнет $10 млрд. В 2014 году ее группа разработала гибкие мультифункциональные оптроды толщиной с волос, которые могут одновременно подавать оптическую стимуляцию в мозг, считывать электрический сигнал с клеток и доставлять лекарственный препарат. В марте 2015-го в журнале Science вышла публикация, где ее группа предложила новый метод неинвазивной глубокой стимуляции мозга при помощи наночастиц. В августе 2015 года Полина включена в список Innovators Under 35, в 2018 году она стала лауреатом престижной Vilcek Prize for Creative Promise in Biomedical Science. Мы публикуем интервью Дениса Тулинова с Полиной Аникеевой, записанное еще в 2015 году и радуемся продолжению успешной карьеры нашей соотечественницы.
Полина, в этом году у вас вышла статья в Science, посвященная стимуляции мозга при помощи наночастиц и тепла. Ваш метод получил название «беспроводная термомагнитная глубокая стимуляция мозга» Что это за проект?
Мы занимались этим проектом несколько лет. Потребовалось очень много времени и ресурсов, чтобы все концепции сложить вместе. Потому что мы начали с нуля и нам нужно было синтезировать наночастицы, построить аппарат, синтезировать плазмиды, создать вирусы и так далее. Чтобы все потом слилось в этот метод.
Как возникает тепло в результате переключения магнитного поля? Наночастицы вращаются туда-сюда?
Конечно, частицы могут вращаться, но мы считаем, что основной процесс – это гистерезис. У магнитных частиц есть магнитный момент, и этот вектор магнетизации выстраивается по направлению поля. Когда мы меняем направление поля, вектор магнетизации тоже хочет за этим направлением последовать. Но проблема в том, что для того, чтобы магнитному полю переключить это направление, оно должно перейти энергетический барьер, который называется барьер магнитной анизотропии. И при переходе через этот барьер энергия передается в тепло. Сама частица не вращается, вращается только ее магнитный момент. И при переходе через этот барьер магнитной анизотропии энергия передается в гистерезис.
Если вы не физик, механическая аналогия помогает: об этом можно думать как о магнитном трении, словно полю нужно пересилить сопротивление среды. Тогда можно сказать, что возникает трение. Но это только аналогия, никакого настоящего трения там нет. Это лишь переход с одного энергетического состояния в другое.
Ваш бывший научный руководитель Карл Дайсерот изобрел оптогенетику, которая позволят стимулировать нейроны избирательно. А ваш метод позволяет такого добиться?
Мы сами себя об этом часто спрашиваем, это важный вопрос. Это то, что интересно мне с научной точки зрения. Пока в наших экспериментах избирательности не было. Мы стимулировали все клетки в той области, куда ввели наночастицы. Но мы движемся дальше. Мы хотим создать стимуляцию, которая будет избирательной в плане типов клетки, и даже, возможно, в плане белков, с которыми наночастица будет взаимодействовать.
В 2014-м году у нас вышла статья в Applied Physics Letters. Там мы обсуждали концепцию о том, что можно стимулировать разные магнитные частицы разными параметрами переменных магнитных полей. Мы показали, что это реально. И если у нас выйдет прикрепить наши магнитные частицы к разным клеткам, мы сможем независимо их стимулировать с помощью разных типов магнитных полей. Даже если частицы будут находиться в одной области пространства. Мы над этим работаем и думаем, что понимаем физику этих процессов, потихоньку начинаем понимать химию, затем поймем и биологию.
И так же, как в оптогенетике, вам нужно сперва доставить к клеткам белки-каналы?
Да, это очень похоже. Но вопрос здесь гораздо более тонкий, потому что в наших экспериментах мы вводили каналы искусственно, с помощью вирусов. Однако у млекопитающих эти каналы есть и сами по себе. Представьте, когда вы едите перец чили, у вас чувство на языке жгучее, горящее. То же самое чувство, как если бы вы язык положили на горячую плиту. А все потому, что за эти ощущения отвечает один и тот же белок – TRPV1 или рецептор капсаицина. Именно его мы использовали в нашем методе.
Экспрессия этого белка достаточно хорошо известна, он есть не только в языке, пальцах, не только в коже – он встречается в периферической нервной системе, в спинном мозге, в коре, гиппокампе и других областях мозга людей. Если думать о терапии, то наш метод можно применять в тех участках, где этот белок уже есть. Тогда его не понадобится вводить, и клетки больного не придется генетически модифицировать. Но у мышей экспрессия этого белка в головном мозге ниже, а там, где мы стимулировали – вентральную область покрышки (ventral tegmental area, VTA – там этой экспрессии фактически нет.
Мы специально выбрали VTA по трем причинам. Первая причина – это глубокая структура мозга, мы хотели показать, что наш метод работает на глубине. Вторая – хорошие условия для контролируемого эксперимента, мы могли ввести каналы синтетически. Третья – эта часть мозга очень хорошо изучена.
Понятно, что мозг – это до сих пор очень загадочно, но VTA исследуется достаточно много, потому что это одна из структур, которые важны для поведения, связанного с поощрением, употреблением наркотиков, удовольствием. Она хорошо изучена с точки зрения того, как и с какими другими частями мозга она сотрудничает и связана в цепь. Поэтому мы могли проверить: если мы будем стимулировать эту область мозга, увидим ли мы реакцию в других областях мозга? Мы знали где искать. И мы нашли что да, если мы будем стимулировать VTA, мы видим цепную реакцию в медиальной префронтальной зоне, прилежащем ядре (nucleus accumbens, NAcc) – тех частях мозга, которые получают сигналы от VTA. Для нас было важно, что эти связи сильные и хорошо изученные. Чтобы мы могли показать – то, что мы видим в этой цепи, согласуется с данными, которые получили наши коллеги, допустим, с помощью оптогенетики.
А что насчет глубины? Какие части мозга можно будет «достать» такой стимуляцией?
В принципе, любые. Для магнитных полей, с которыми мы работаем, наши тела фактически прозрачны. Поля, которые обычно используют для магнитной стимуляции мозга (TMS) – это низкая частота в районе 100 герц и достаточно высокая амплитуда в районе долей тесла, пол-тесла или что-то в этом роде. Мы же работаем с магнитными полями, у которых частота в районе от 10 килогерц до 10 мегагерц, в статье мы используем 500 килогерц. Эти магнитные поля маленькой амплитуды, мы работаем в районе миллитесла. Они через нас проходят, потому что у людей очень низкая магнитная чувствительность и достаточно низкая проводимость. Мы стимулируем быстро и с очень маленькой амплитудой, и ионы не успевают реагировать. Поэтому поля фактически не убывают внутри биологической ткани.
Так что глубина стимуляции – это вопрос инженерный. Чтобы получить поля нужных частот и амплитуд, нужно построить соленоиды – электромагниты, которые будут эти поля создавать. А строить их на этих частотах достаточно тяжело.
Наш соленоид для мышей размером с ладонь, и он выглядит не как спираль. Потому что если взять обычный спиральный электромагнит, нужно очень-очень много тока через него качать, чтобы перевести энергию в магнитное поле. Что мы делаем: мы берем кусок магнитного материала, который используется в трансформаторах, и наматываем на него наш соленоид. То есть, изначально у нас кольцо, стандартная магнитная керамика, которая используется в трансформаторах с высокой магнитной проницаемостью. Дальше мы из него вырезаем кусок и получаем бублик, из которого выгрызли часть. На этот бублик мы наматываем наш соленоид. Весь магнитный поток фокусируется в магнитном материале, все линии магнитного поля сконцентрированы в этом откусанном бублике. Туда голова мыши и заходит. Но для человека нужно делать по-другому, потому что бублик получится очень большой. Дизайн прибора для людей придется еще придумать.
Нейроны могут разряжаться с частотой нескольких милисекунд. Может ли магнитотермическая стимуляция работать с такой скоростью?
Вопрос очень интересный. Это не совсем еще понятно. Причем не только нам, но и тем, кто изучает перенос тепла в коллоидных наноструктурах. У нас пока точность пятисекундная, в тысячу раз дольше, чем хотелось бы. Чтобы приблизиться к миллисекундам, нам нужно подумать над несколькими вещами.
Первое – скорость зависит от того, насколько эффективно наши наночастицы излучают тепло. Если мы создадим наночастицы, которые очень эффективны в переводе магнитного поля в тепло, мы сможем сократить время раз в пять или десять. Это вопрос исследования материалов, и этим мы занимаемся в нашей группе. Это перенесет нас с пяти секунд на полсекунды.
Второе – то, что мы сделали, пока недостаточно элегантно. Потому что частицы не были привязаны к клеткам, они плавали вокруг. И тепло передавалось на расстоянии. Если бы нам удалось прикрепить наши наночастицы к мембранам нейронов, можно было бы понизить эту шкалу времени еще в несколько раз. Точнее сказать сложно, потому что мы недостаточно хорошо понимаем перенос тепла в районе нанометров. Это вопрос сопоставления экспериментальных данных и вопрос создания физической модели.
Охлаждение – это отдельный вопрос. Если бы мы могли быстро охладить, было бы очень интересно. К сожалению, охлаждение работает не настолько эффективно, как нагревание. Потому что переносить работу в энтропию термодинамика нам разрешает, а наоборот не очень. Гораздо тяжелее что-то охладить, чем нагреть. Но мозг и нервная система она сама себя хорошо охлаждает, потому что там постоянный поток черепномозговой жидкости и он достаточно быстрый.
Резюмируя скажу, что время можно сократить в 10 раз. Это я говорю с большим оптимизмом как инженер, и это то, над чем мы работаем. Это вопрос создания наночастиц, которые будут достаточно эффективны. Для демонстрации магнитотермальной стимуляции нам потребовалось фактически два года, чтобы создать нужные наночастицы. Сделать так, чтобы они были достаточно стабильны в биологической ткани, создать аппарат для подачи магнитных полей на этих частотах и на этих амплитудах.
Как ваш метод будет использоваться в научных исследованиях?
Нам интересны эксперименты, когда нужно стимулировать мозг в течение нескольких дней и смотреть на эффекты постоянной стимуляции. Например, при депрессии или психиатрическом заболевании людям подают стимуляцию не один раз, а регулярно. Или же эксперименты с животными, когда это связано с поведением. Их лучше проводить так, чтобы крысы или мыши двигались свободно, не соединяясь оптоволокном или кабелем с аппаратом. Многие опыты достаточно тяжело проводить, когда ваши животные привязаны, а они при этом должны бегать в лабиринте или плавать.
Если построить такой аппарат, чтобы он подавал магнитное поле в объем пространства, где действует мышь, эксперимент станет гораздо проще. Либо можно подавать определенные порции стимуляции в течение нескольких дней, а дальше смотреть на поведение наших мышей в открытых пространствах, где нам не надо их привязывать. Причем наш метод минимально инвазивный. Мы вскрывали череп, лишь чтобы вставить иглу и ввести частицы. После этого все закрывается, и наши мыши выглядят так же, как обычные мыши. Это очень забавно смотрится, потому что перед вами обычная мышь, но потом она входит в магнит, и ее мозг стимулируется там, где есть магнитные наночастицы и только там. Думаю, уже этим летом и осенью мы начнем такие опыты со свободным поведением.
У вас в Бостоне есть Центр регенеративной медицины, где Майкл Левин с помощью электричества выращивает у головастиков новые лапки, глаза и даже части мозга. Вы тоже используете стимуляцию в тканевой инженерии, для регенерации нервов. Насколько все это серьёзно?
Эти проекты у нас пока только начались, и выводы делать еще очень рано. Мы занимались оптической стимуляцией ткани и смотрели, как это влияет на регенерацию и рост нервных клеток. Скорее всего, наши магнитные методы тоже попробуем. Но мы пока в самой начальной стадии, это одно из наших молодых направлений. Рост ткани под воздействием стимуляции – фантастическая вещь, но раньше было много работ на эту тему, особенно в 80-х и 90-х годах. Пока не очень понятно, что там происходит, но исследования велись уже давно и продолжаются сегодня. Просто изучение этих процессов заторможено технически. Поскольку, когда ты подаешь электрические сигналы в ткани, записывать оттуда становится очень тяжело – шум становится больше сигнала. Если использовать оптогенетику, можно эти препятствия преодолеть и начать думать об этом более серьезно.
Ваши опыты связаны с живыми клетками, наночастицами, магнитами, электричеством. Как это совмещается в одной лаборатории?
У нас очень интересная смесь. Моя лаборатория состоит из шести аспирантов, четырех постдоков и 8-10 студентов бакалаврского уровня. Аспиранты пришли из разных областей: исследователи материалов, химики, физики. Один был инженером-механиком, но переключился на электротехнику. Среди постдоков у нас есть нейробиолог, есть механобиолог – он занимается тканевой инженерией и биомеханикой. Есть исследователь материалов, который занимается приборами, и постдок, которая пришла из органической биохимии. Она занимается полимерными щетками на наших наночастицах с тем, чтобы крепить их к нужным клеткам. Формально мы находимся в департаменте исследования материалов, но работаем где-то посередине между электроникой, физикой, материалами и нейробиологией.
В Стэнфорде вы были постдоком в лаборатории Карла Дайсерота, автора оптогенетики. Каково это — работать у одного из лидеров современной нейронауки?
Нам всем кажется, что он гений. Мне бесконечно повезло, что он взял меня к себе в лабораторию. До этого моя область интересов была фактически в приборах, в оптоэлектронике. Но Карл – человек бесстрашный, и он сказал: приезжай, будешь у нас нашим первым инженером. Люди чаще видят его в популярных медиа, но он очень глубоко задумывается о нейробиологии, инженерных вопросах. И сопоставляет это со своей практикой настоящего психиатра. Он не только гений в плане создания блестящих идей, он еще и гений в том, как собрать команду, которая эти идеи может воплотить в жизнь. В его лаборатории я работала с 2009 по 2011 год, и это было совершенно волшебное и безумное время. Он собрал очень много интересных людей, сейчас мы все стали профессорами в разных университетах. Мы постоянно обсуждали разные идеи, рождали новые, и Карл был посередине всего этого. Не то чтобы он нами в прямом смысле руководил, потому что мы были все достаточно независимы, но он всегда обсуждал наши замыслы, и мы все варились в таком безумном супе.
СМОТРЕТЬ КОММЕНТАРИИ ✎ Комментариев нет
