Дизайн исследования и пациенты

Это было многоцентровое, одногрупповое, открытое исследование фазы IIa, которое было частью исследования фазы I/IIa (NCT03386955), проводившегося в 20 больницах Китайской Народной Республики. Ключевые критерии включения включали пациентов в возрасте 18–75 лет; с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, содержащим ЭГФР-чувствительные мутации, включая делецию экзона 19, L858R, G719X и L861Q, которые были обнаружены в биоптатах тканей и/или плазмы при тестировании в центральной лаборатории с использованием Cobas® ЭГФР Мутационный тест, версия 2, Roche Diagnostics, South Branchburg, NJ, USA; у которых есть хотя бы одно измеримое поражение; с оценкой функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1; у которых нет ухудшения состояния в течение предшествующих 2 недель; и с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 12 недель, которые не подходили для операции или лучевой терапии. Пациенты с предшествующей неоадъювантной или адъювантной терапией, включая химиотерапию, лучевую терапию и исследуемый препарат, были приемлемы, за исключением ИТК EGFR. Требовалась адекватная функция органа, определяемая количеством тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10⁹/л, гемоглобин ≥ 90 г/л, общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (общий билирубин ≤ 3 × ВГН, АЛТ ≤ 5 × ВГН и АСТ ≤ 5 × ВГН допускались при наличии метастазов в печени), креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин в соответствии с уравнением Кокрофта-Голта, интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции ( QTcF) удлинение ≤ 470 мс в покое, международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН без приема антикоагулянта. До введения первой дозы резивертиниба все предшествующие нежелательные явления, связанные с лечением (TRAE), должны были иметь степень ≤ 1, за исключением выпадения волос и токсической реакции на периферические нервы. Требовалась способность глотать капсулы.

Ключевые критерии исключения включали пациентов, которые ранее получали противораковое лечение по поводу распространенного НМРЛ, включая ИТК EGFR, цитотоксическую химиотерапию и исследуемый агент; любая клинически значимая аномалия электрокардиограммы (ЭКГ) (например, удлинение интервала QTcF > 470 мс в покое, полная блокада левой ножки пучка Гиса); любой фактор, повышающий риск удлинения интервала QTcF (например, II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT); любое состояние, которое могло повлиять на всасывание лекарственного средства, такое как тяжелое или неконтролируемое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, абдоминальная колостомия, перфорация желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев, обширная резекция кишечника или кормление через зонд; наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, острого или прогрессирующего заболевания легких, которое может привести к ИЗЛ; активные инфекционные заболевания, такие как гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека, неактивный гепатит В был приемлемым; большая операция в течение 4 недель, малая операция в течение 2 недель; лучевая терапия широким полем в течение 4 недель или лучевая терапия ограниченным полем в течение 1 недели до введения первой дозы резивертиниба; пациенты с любым другим сопутствующим раком или рецидивом рака в течение 5 лет, за исключением радикальной операции рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи, неинвазивного поверхностного рака мочевого пузыря или радикальной операции рака in situ без рецидива в течение 3 лет; пациенты со сдавлением спинного мозга или метастазами в мозговые оболочки, симптоматическими метастазами в головной мозг, за исключением бессимптомных метастазов в головной мозг, не требующих стероидной и/или местной терапии перед этим исследованием, бессимптомными метастазами в головной мозг после местной терапии, такой как лучевая терапия и стероидная и/или противоэпилептическая терапия, по крайней мере за 7 дней до первая доза резивертиниба.

Перед включением в исследование у каждого пациента было получено информированное согласие. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено институциональным наблюдательным советом или независимым комитетом по этике, связанным с каждой участвующей больницей.

Процедуры

Подходящие пациенты получали резивертиниб в дозе 180 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Лечение после прогрессирования разрешалось, если, по мнению исследователей, можно было получить клинические преимущества.

Корректировка дозы была разрешена в соответствии с такими принципами. Если у пациента имелась ТРАЭ ≥ 3 степени, введение резивертиниба следует приостановить и, соответственно, назначить поддерживающую терапию. После того, как степень ≥ 3 TRAE уменьшалась или восстанавливалась до степени ≤ 1 в течение 2 недель после отмены дозы, исследователи возобновляли лечение с начальной дозы (180 мг) или более низкой дозы (120 мг → 60 мг) в зависимости от состояния пациента. состояние, и необходим тщательный медицинский контроль.

Эффективность оценивалась слепым независимым центральным обзором (BICR) и исследователями с помощью расширенной компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости или магнитно-резонансной томографии головного мозга на исходном уровне и каждые 2 цикла лечения (6 недель), начиная с первой дозы резивертиниба. В период между моментом подписания информированного согласия и 30 днями после приема последней дозы резивертиниба непрерывно отслеживали нежелательные явления (НЯ). В течение периода лечения документировались и оценивались физические осмотры, показатели жизнедеятельности, баллы ECOG PS, гематология, биохимический анализ сыворотки, анализ мочи, ЭКГ в 12 отведениях и эхокардиография, которые оценивались в моменты времени, указанные в протоколе.

Конечные точки и оценки

Первичной конечной точкой была ЧОО в полном наборе для анализа (FAS), оцененная с помощью BICR в соответствии с Критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. [19]. Эффективность у пациентов с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) измеряли с помощью BICR в соответствии с критериями оценки ответа при нейроонкологических метастазах в головной мозг (RANO-BM). [20]. Вторичные конечные точки включали DCR, продолжительность ответа (DoR) и PFS, оцененные как BICR, так и исследователями; общая выживаемость (ОС); Безопасность оценили следователи. Безопасность относилась к нежелательным явлениям, возникшим во время лечения (TEAE), и TRAE, которые оценивались в наборе безопасности (SS) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака, версия 4.03.

FAS относился ко всем включенным в исследование пациентам, получившим хотя бы одну дозу резивертиниба. В SS были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу резивертиниба и имеющие доступные данные о безопасности. ORR определяли как долю пациентов с подтвержденным полным ответом (CR) или частичным ответом (PR). DCR определяли как долю пациентов с подтвержденным CR, PR или стабильным заболеванием (SD). DoR определяли как время от первого CR или PR до прогрессирования заболевания или смерти, которое применялось только к пациентам с подтвержденным CR или PR. ВБП определяли как время от первой дозы резивертиниба до самой ранней даты зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. ОВ определяли как время от даты приема первой дозы резивертиниба до смерти по любой причине. CNS-ORR определяли как долю подтвержденных CR или PR в метастатических поражениях головного мозга по оценке BICR в соответствии с критериями RANO-BM. CNS-DCR определяли как долю подтвержденных CR, PR или SD в метастатических поражениях головного мозга, оцененных с помощью BICR в соответствии с критериями RANO-BM.

статистический анализ

95% доверительный интервал (ДИ) для ORR и DCR определяли по методу Клоппера-Пирсона. 95% ДИ для медианных значений PFS, DoR и OS рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Все статистические анализы проводились с использованием SAS® версии 9.3 или выше.