Конъюгат лекарства следующего поколения — относительно новая концепция. Этот новый метод появился, когда разработчики фармацевтических препаратов использовали вещества, не основанные на антителах, в качестве нацеливающего лиганда для разработки таргетных терапевтических средств. Подобно структуре конъюгатов антитело-лекарственное средство, эти конъюгаты лекарственного средства следующего поколения используют нацеливающий лиганд, не основанный на антителах, цитотоксическую полезную нагрузку и линкер. Однако ключевое различие между конъюгатом антитело-лекарственное средство и этим конъюгатом заключается в механизме действия и эффективности нацеливания. Появились различные типы конъюгатов лекарственных средств следующего поколения, такие как радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT), конъюгаты GalNac, конъюгаты пептидных лекарственных средств, конъюгат пептидных олигомеров, антисмысловые лекарства, конъюгированные с лигандами (LICA) и конъюгированные с пептидами фосфородиамидат-морфолиноолигомеры (PPMO). прямые конкуренты АЦП. Давайте углубимся, чтобы понять, как все началось.

Выход на рынок первого средства радионуклидной терапии с пептидными рецепторами

Компании Advanced Accelerator Applications (теперь часть Novartis), Oncopeptides, Endocytes и Alnylam Pharmaceuticals были пионерами, принявшими эту инновационную концепцию. Американская компания Endocyte получила широкое признание в 2012 году благодаря сотрудничеству с Merck в разработке конъюгатов лекарств следующего поколения, в которых малые молекулы используются в качестве нацеливающихся лигандов, а лекарства на основе малых молекул — в качестве полезной нагрузки. Их флагманский продукт, Винтафолид, использовал небольшую молекулу, нацеленную на лиганд, специально воздействующую на рецепторы фолиевой кислоты, обнаруженные при раке яичников. Компания Endocyte также разработала другие конъюгаты низкомолекулярных лекарственных средств для лечения рака и заболеваний почек. Более того, они использовали концепцию пептидов в качестве нацеливающих лигандов и радионуклидов в качестве полезной нагрузки для нацеливания на рецепторы специфического мембранного антигена простаты (ПСМА) для лечения рака простаты. К сожалению, первоначальный успех был недолгим, поскольку продукты не продвинулись дальше клинических испытаний фазы III, что привело к исключению продуктов из списка продуктов с рынка и, как следствие, к прекращению партнерства с Merck. Впоследствии, в середине октября 2018 года, Novartis приобрела Endocyte, используя свой продукт против рака простаты для дальнейшего развития.

В 2018 году французская компания Advanced Accelerator Applications, дочерняя компания Novartis, достигла важной вехи, получив одобрение FDA на свой продукт Lutathera®, конъюгат лекарств нового поколения, разработанный для GEP-NET (гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли). Lutathera® представляет собой конъюгат пептид-радионуклид, также известный как радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT), содержащий пептид в качестве нацеливающего лиганда и радионуклид Лютеций 177 в качестве терапевтической нагрузки. Эта комбинация позволяет ему специфически воздействовать на рецепторы соматостатина (SSTR), экспрессируемые в GEP-NET. Стоит отметить, что компания Novartis, которая приобрела конъюгат пептид-радионуклид, нацеленный на PSMA или PRRT, у Endocyte, впоследствии доверила Advanced Accelerator Applications его дальнейшую клиническую разработку. Этот продукт получил название Pluvicto® и использует пептид, нацеленный на PSMA, в сочетании с радионуклидом лютеций 177 в качестве полезной нагрузки для лечения рака простаты. Pluvicto® получил одобрение FDA в марте 2022 года и одобрение EMA в декабре 2022 года. Примечательно, что, несмотря на проблемы, связанные с поставками и проблемами качества в производственном процессе в 2022 финансовом году, как Lutathera®, так и Pluvicto® добились значительного дохода от продаж. . Например, выручка Pluvicto® в 2022 финансовом году составила 271 миллион долларов США, а выручка Lutathera® — 475 миллионов долларов США.

Шведская фармацевтическая компания Oncopeptides была еще одним разработчиком, воспользовавшимся
домен, конъюгированный с лекарственным средством следующего поколения. PEPAXTO® (также известный как мелфлуфен) представлял собой конъюгат пептид-лекарственное средство, в котором используется пептид, нацеленный на аминопептидазу, и алкилирующий агент для воздействия на клетки миеломы. В феврале 2021 года PEAXTO® получил ускоренное одобрение FDA, став, таким образом, первым конъюгатом пептида с лекарством, получившим одобрение регулирующих органов. Однако успех был прерван, когда в октябре 2021 года PEPAXTO® был отозван с рынка, когда исследование III фазы OCEAN выявило проблемы токсичности препарата у взрослых пациентов. Другие выдающиеся разработчики конъюгатов лекарств следующего поколения включены в диаграмму ниже;

Одобрение конъюгатов GalNAc в последние годы

Попытка Endocyte освоить новую область побудила многих разработчиков искать другие синергические комбинации, доступные для конъюгатов лекарств следующего поколения. За последнее десятилетие олигонуклеотидная терапия стала заметным терапевтическим методом. В рамках них использование GalNAc (N-ацетилгалактозамин) в качестве нацеливающего лиганда для олигонуклеотида оказалось жизнеспособным решением многих заболеваний. Молекула GalNAc в качестве нацеливающего лиганда обладает аффинностью к присоединению к рецептору асиалогликопротеина (ASGPR) клеток печени, тем самым открывая новые возможности для олигонуклеотидной терапии. Alnylam Pharmaceuticals была первой компанией, разработавшей конъюгат следующего поколения, в котором GalNAc конъюгирован с ми-РНК, нацеленной на аминолевулинатсинтазу 1. Гивлаари® (разработанный компанией Alnylam) стал первым конъюгатом GalNac нового поколения, получившим одобрение FDA для лечения острой печеночной порфирии (ОГП) в ноябре 2019 года. Этот кандидат на лекарственный препарат был разработан с использованием олигонуклеотидной технологии. Опираясь на успех Givlaari®, компания Alnylam успешно получила одобрение и коммерциализацию трех других конъюгатов GalNAc следующего поколения. К ним относятся Oxlumo® (для лечения первичной гипероксалурии 1 типа), Leqvio® (для лечения гиперхолестеринемии) и Amvuttra® (для лечения амилоидоза hATTR) в 2020, 2021 и 2022 годах соответственно по решению FDA. Стоит подчеркнуть, что Leqvio® (также известный как Инклизиран), конъюгат GalNAc, был приобретен компанией Medicine Company (дочерней компанией Novartis) у Alnylam Pharmaceuticals в 2018 году для дальнейшей клинической разработки и глобальной коммерциализации. Фактически, стоит подчеркнуть, что многие заинтересованные стороны и игроки отрасли утверждают, что Леквио® (Инклисиран), вероятно, станет потенциальным препаратом-блокбастером.

Быстрый успех Алнилама побудил нескольких разработчиков разработать конъюгат лекарственного средства следующего поколения, используя концепцию конъюгирования олигонуклеотидов. Наличие надежного портфолио, состоящего из 17 кандидатов на лекарства от Ionis Pharmaceuticals, 13 от Dicerna Pharmaceuticals и 21 от Suzhou Ribo Life Sciences, указывает на скрытый потенциал в этой области.

Выход крупных фармацевтических игроков на рынок конъюгатов GalNAc

Приобретение Novartis компаний Advanced Accelerator Applications, Endocyte и The Medicine Company и последующее одобрение препарата Lutathera® увеличили общий интерес заинтересованных сторон в этой области. Несколько крупных фармацевтических игроков сотрудничали со следующим
поколение разработчиков конъюгированных лекарств, чтобы получить доступ в эту область. Например, кандидат на препарат Дицерны, Недосиран, еще один конъюгат GalNAc, который считается прямым конкурентом Oxlumo®, был приобретен Ново Нордиск в ноябре 2021 года. Другие примеры крупных фармацевтических компаний
В число игроков, налаживающих стратегическое партнерство с разработчиками конъюгированных лекарств нового поколения, входят AstraZeneca, Roche, GSK, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim и Janssen. Ниже показано распределение партнерств, заключенных в этой области различными заинтересованными сторонами по годам.

Рост интереса заинтересованных сторон к пептидно-рецепторной радионуклидной терапии и конъюгатам GalNAc

Рост интереса со стороны крупных фармацевтических игроков сопровождается увеличением количества публикаций в этой области. Например, с 2018 года в этой области было опубликовано более 400 публикаций. Интересно, что большинство этих публикаций были посвящены конъюгатам пептид-радионуклид или, более широко известному как радионуклидная терапия пептидных рецепторов или PRRT. Стоит подчеркнуть, что более 75% опубликованных статей были посвящены PRRT, за которыми следовали конъюгаты GalNac и лиганд-опосредованные конъюгаты РНКи. Рост количества публикаций означает растущий интерес заинтересованных сторон в этой области. На рисунке ниже представлена ​​тенденция публикаций с 2018 по первое полугодие 2023 года.

Помимо увеличения количества публикаций, количество грантов, присуждаемых в этой области, за последние четыре года неуклонно росло. С 2018 года в этой области было выдано более 150 грантов. Значительный рост грантов наблюдался в 2022 году, когда более 64% всех грантов, выданных в этой области с 2018 года, были выданы в этом году. Стоит подчеркнуть, что Национальный институт рака (NCI) стал ведущим институтом финансирования. Интересно, что около 60% всех грантов, выданных в этой области, были выданы только NCI. На рисунке ниже представлена ​​тенденция публикаций с 2018 по первое полугодие 2023 года.

Нижняя граница

Принимая во внимание все тенденции, компания Roots Analysis предоставила полную информацию о тенденциях рынка конъюгатов лекарств следующего поколения в своем отчете под названием «Рынок конъюгатов лекарств следующего поколения, 2023-2035». В отчете об исследовании перечислены некоторые из самых последних и точных действий, которые помогут клиентам принимать более правильные решения. Кроме того, в нем представлены текущие и будущие тенденции возможностей, связанные с мировым рынком фракционирования плазмы, на период между 2023 и 2035 годами.

Подробную информацию об этой области можно найти в нашем отчете о рынке конъюгатов лекарств следующего поколения.