Подобно тому, как колпачки на концах шнурка предотвращают его изнашивку, теломеры — участки повторяющихся последовательностей ДНК и белковой структуры — защищают кончики хромосом от повреждений.

Каждый раз, когда наши клетки делятся, теломеры теряют часть этой ДНК. В конце концов, теломеры становятся настолько короткими, что больше не могут делиться, и хромосомы теряют свою защиту. Когда происходит значительное снижение количества клеток, которые могут делиться, ткани и органы теряют свою способность проходить процессы обновления, которые поддерживают здоровое функционирование. Теломеры естественным образом укорачиваются с возрастом, но у людей с нарушениями биологии теломер (TBD), такими как врожденный дискератоз, этот процесс ускоряется.

Решающая роль, которую теломеры играют в старении и возрастных заболеваниях, уже давно сделала их объектом исследований. Недавняя работа в Бостонском детском госпитале продолжает расширять наше понимание теломер и закладывает основу для новых подходов к TBD.

Комплексный подход к удлинению теломер

Более десяти лет Сунит Агарвал, доктор медицинских наук, соруководитель Бостонской программы трансплантации детских гемопоэтических (стволовых) клеток, искал способ удлинить теломеры и повернуть вспять процесс клеточного старения. Большая часть работы его лаборатории была сосредоточена на теломеразе, ферменте, который восстанавливает укороченные теломеры: можем ли мы манипулировать теломеразой для поддержки поддержания теломер, потенциально открывая дверь для новых методов лечения TBD? Этот вопрос побудил Агарвала и его коллегу Неху Нагпал, доктора философии, провести дальнейшее расследование.

Достижения в области химической инженерии привели к созданию синтетических РНК с терапевтическим применением. Тем не менее, некоторые классы РНК создают инженерные проблемы из-за их размера и функции. Компонент РНК теломеразы (TERC) представляет собой длинную некодирующую РНК, которая, как было показано, увеличивает длину теломер в стволовых клетках человека.

Чтобы решить проблему сложной структуры TERC РНК и решить другие проблемы, Нагпал и Агарвал разработали ферментативный метод, который может стабилизировать РНК любого размера. Они также продемонстрировали, что эта форма сконструированного TERC (eTERC) может функционировать в клетках человека и, по-видимому, имеет длительный, целенаправленный эффект.

После введения eTERC в различные типы клеток команда обнаружила, что всего одно воздействие привело к увеличению длины теломер в стволовых клетках человека, которая длилась около 69 дней, что эквивалентно годам человеческой жизни. Более того, eTERC оставил нормальные клеточные механизмы нетронутыми. Статья об этой работе опубликована в Природа Биомедицинская инженерия.

«Что хорошо в этом, так это то, что мы можем дать теломерам временный импульс, который не нарушает другие естественные клеточные процессы», — объясняет Агарвал. «У него есть один специфический эффект в клетках, а затем он исчезает».

Далее: поиск способа доставки eTERC в клетки за пределами лаборатории. Агарвал подозревает, что это будет включать в себя комбинацию подходов, таких как нанотехнологии и низкомолекулярные агенты. Он оптимистично настроен в отношении того, что такое нововведение возможно.

«В Бостонской детской больнице, — говорит он, — мы будем разрабатывать и тестировать каждую из этих стратегий до тех пор, пока не найдем эффективные методы лечения ТБД».

Разгадка генетики заболеваний теломер

Другие команды в Бостонском детском университете сосредоточены на изучении генетических основ TBD. Исследования ранее выявили варианты в генах, которые регулируют длину, поддержание, структуру и функцию теломер. Тем не менее, эти генетические варианты могут иметь широкий спектр эффектов с точки зрения тяжести симптомов TBD, возраста появления симптомов и того, какие органы поражены.

Например, у некоторых людей, которые являются носителями вариантов генов, ассоциированных с TBD, развивается тяжелая недостаточность костного мозга в детстве, в то время как у других развивается фиброз легких или заболевание печени во взрослом возрасте. У других симптомы могут вообще никогда не развиться.

«Люди с вариантами генов, ассоциированных с TBD, хотят знать, разовьется ли у них тяжелое заболевание», — объясняет Виджай Санкаран, доктор медицинских наук, врач-ученый из Детского центра рака и заболеваний крови Дана-Фарбер/Бостон. «Но разные семьи могут иметь разные мутации, и члены могут быть затронуты по-разному, даже в пределах одной семьи».

Санкаран и его команда во главе со студентом MD-Ph.D. Майклом Пешла предположили, что эти различия могут быть результатом генетических вариантов TBD-причин, сочетающихся с общими генетическими вариациями, связанными с длиной теломер в общей популяции. Используя образцы из крупного биобанка Великобритании, они разработали полигенные баллы, чтобы дать оценку этому комбинированному эффекту, а затем применили эту оценку к различным когортам пациентов.

В работе опубликовано в Журнал клинических исследований, они обнаружили, что как редкие, сильно влияющие на гены мутации, так и распространенные генетические варианты с небольшими эффектами, по-видимому, независимо влияют на развитие и тяжесть ТБД.

Например, люди с тяжелым ТБД с ранним началом, как правило, имели полигенные показатели, которые были связаны с более короткими теломерами. Это говорит о том, что многие распространенные генетические варианты, которые незначительно влияют на длину теломер, а не только одна редкая генетическая вариация, влияют на то, развивается ли у человека TBD, и если да, то насколько сильно. Это также может объяснить, почему родственники с одинаковой редкой изменчивостью испытывают различия в развитии TBD.

Хотя еще слишком рано говорить о том, можно ли использовать полученные результаты в клинической практике, Санкаран надеется, что они проложат путь к будущим исследованиям и лучшему пониманию TBD, а также других генетических расстройств с аналогичными проблемами.

«Семьи с редкими генетическими вариантами хотят знать, чего ожидать», — говорит он. «Мы, наконец, приближаемся к некоторым ответам».