Newswise — (МЕМФИС, Теннесси, 14 июня 2024 г.) ) Врожденная иммунная система отвечает за защиту организма человека от угроз, которые могут вызвать заболевание или инфекцию. Система использует датчики врожденного иммунитета для обнаружения и передачи сигналов об этих угрозах. Одной из ключевых стратегий врожденного иммунитета для реагирования на угрозы является гибель клеток. Новое исследование Детской исследовательской больницы Св. Иуды показало, что NLRC5 играет ранее неизвестную роль датчика врожденного иммунитета, вызывая гибель клеток. Результаты, опубликованные в Клетка , покажите, как NLRC5 запускает PANoptosis, известный тип воспалительной гибели клеток. Это понимание имеет значение для разработки терапевтических средств, нацеленных на NLRC5, для лечения инфекций, воспалительных заболеваний и старения.

В зависимости от угрозы сенсоры врожденного иммунитета могут собирать такие комплексы, как инфламмасомы или ПАНоптосомы. Инфламмасому можно рассматривать как систему экстренного оповещения, которая активируется быстро, тогда как ПАНоптосома больше похожа на подразделение экстренного реагирования, которое обычно объединяет больше сигналов и компонентов для реагирования на угрозу. Как работают датчики врожденного иммунитета – что заставляет их действовать – остается загадкой, над которой исследователи ломают голову на протяжении десятилетий.

Нуклеотид-связывающие доменоподобные рецепторы (NLR) представляют собой большое семейство важных молекул, участвующих в передаче воспалительных сигналов. Обычно считается, что они действуют как врожденные иммунные сенсоры, которые обнаруживают угрозы. Однако конкретная роль некоторых NLR в сенсорном восприятии еще не изучена. Ученые из Сент-Джуда провели большой скрининг, тестируя конкретный NLR, NLRC5, чтобы увидеть, какие угрозы его активируют. Благодаря своим усилиям они обнаружили, что истощение никотинамидадениндинуклеотида (NAD), молекулы, необходимой для производства энергии, вызывает опосредованную NLRC5 гибель клеток через PANoptosis.

«Один из самых больших вопросов в области иммунологии и врожденного иммунитета заключается в том, что ощущают различные члены семейства NLR и каковы их функции», — сказал автор, отвечающий за переписку. Тирумала-Деви Каннеганти доктор философии, Сент-Джуд Кафедра иммунологии заместитель председателя. «NLRC5 была загадочной молекулой, но теперь у нас есть ответ — она действует как врожденный иммунный сенсор и регулятор гибели клеток, вызывая воспалительную гибель клеток, PANoptosis, образуя комплекс».

Идентификация триггера NLRC5

Ученые из лаборатории Каннеганти провели тщательную проверку, чтобы выяснить, какие угрозы вызывают NLRC5. Это включало изучение патогенов, таких как бактерии и вирусы, а также молекулярных структур, связанных с патогенами (PAMP) и молекулярных структур, связанных с повреждением (DAMP), которые могут выделяться или имитировать инфекцию или причину травмы или заболевания, а также другие сигналы опасности, такие как цитокины (иммунные сигнальные молекулы).

Исследователи также изучили гем, компонент гемоглобина, ответственный за перенос кислорода. Инфекции или заболевания могут вызвать разрыв эритроцитов в процессе, называемом гемолизом. При этом гемоглобин попадает в кровоток. Когда гемоглобин распадается на свои компоненты, он высвобождает свободный гем, который, как известно, вызывает значительное воспаление и повреждение органов. Исследователи протестировали множество различных комбинаций патогенов, PAMP и DAMP, чтобы увидеть, требуется ли NLRC5 для ответа.

«Среди всех протестированных нами комбинаций мы определили, что комбинация гема плюс PAMP или цитокинов специфически индуцирует NLRC5-зависимую воспалительную гибель клеток, PANoptosis», — сказал соавтор исследования Баламуруган Сундарам, доктор философии, кафедра иммунологии Сент-Джуда. «Наши результаты впервые показали, что NLRC5 играет центральную роль в реакции на гемолиз, который может возникать во время инфекций, воспалительных заболеваний и рака».

Истощение энергии запускает функцию NLRC5

После выявления гемсодержащих комбинаций PAMP, DAMP и цитокинов, которые вызывают NLRC5-зависимую гибель воспалительных клеток, исследователи дополнительно исследовали, как регулируется NLRC5. Они обнаружили, что уровни НАД управляют экспрессией белка NLRC5. Если НАД истощен, это звучит как сигнал тревоги о том, что существует угроза, которую должна распознать иммунная система. Исследователи обнаружили, что истощение НАД ощущается NLRC5, вызывая PANoptosis.

«Добавляя предшественник НАД, никотинамид, мы снизили экспрессию белка NLRC5 и PANoptosis», — сказал соавтор Нагаканнан Пандиан, доктор философии, факультет иммунологии Сент-Джуда. «С терапевтической точки зрения никотинамид широко изучался в качестве пищевой добавки, и наши результаты показывают, что он может быть полезен при лечении воспалительных заболеваний».

Исследователи также обнаружили, что NLRC5 находится в сети NLR с НЛРП12 , которые объединяются с другими молекулами гибели клеток и образуют комплекс NLRC5-PANоптосома, который запускает воспалительную гибель клеток. Это открытие основано на предыдущих исследованиях лаборатории Каннеганти, демонстрирующих роль NLRP12 в PANoptosis.

Многообещающая цель для терапевтических разработок

NLR связаны с заболеваниями, связанными с инфекциями, воспалениями, раком и старением. Это делает их интересными целями для разработки новых терапевтических средств. Работа лаборатории Каннеганти показывает, что удаление Нлрк5 может обеспечить защиту от гибели воспалительных клеток посредством PANoptosis и предотвратить патологию заболевания на моделях гемолитических и воспалительных заболеваний, что делает NLRC5 захватывающей терапевтической перспективой.

«Фундаментальные знания, которые мы получили о том, как работает врожденный иммунитет, можно применить к многочисленным заболеваниям и состояниям», — сказал Каннеганти. «Старение, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания – вещи, для которых нет таргетной терапии, это может быть вариантом».

Авторы и финансирование

Другими авторами исследования являются Эмили Алонзо, отдел исследований и разработок Cell Signaling Technology; и Хи Джин Ким, Хадия Абделаал, Омкар Индари, Роман Саркар, Ребекка Твиделл, Джонатан Кляйн, Шондра Пруэтт-Миллер и Питер Фогель, все из Сент-Джуда, и Рагвендра Молл, ранее работавший в Сент-Джуде, теперь из Института технологических инноваций, Абу Даби.

Исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (AI101935, AI124346, AI160179, AR056296 и CA253095) и ALSAC, организации по сбору средств и повышению осведомленности Святого Иуды.

Контакты по связям со СМИ Сент-Джуда

Майкл Шеффилд

Стол: (901) 595-0221

[email protected]

[email protected]

Рэй Лин Хартли

Моб.: (901) 686-2597.

[email protected]

[email protected]

 

Детская исследовательская больница Св. Иуды

Детская исследовательская больница Св. Иуды лидирует в мире в понимании, лечении и лечении детского рака, серповидно-клеточной анемии и других опасных для жизни заболеваний. Это единственный комплексный онкологический центр, назначенный Национальным институтом рака и предназначенный исключительно для детей. Методы лечения, разработанные в Сент-Джуде, помогли повысить общую выживаемость детей с раком с 20% до 80% с момента открытия больницы более 60 лет назад. Сент-Джуд рассказывает о достижениях, которые он совершает, чтобы помочь врачам и исследователям в местных больницах и онкологических центрах по всему миру улучшить качество лечения и ухода за еще большим количеством детей. Чтобы узнать больше, посетите stjude.org, читать Святой Иуда Прогресс цифровой журнал и подписывайтесь на St. Jude в социальных сетях по адресу: @stjuderesearch .