Исследователи из Ливерморской национальной лаборатории им. Лоуренса (LLNL) в сотрудничестве с другими ведущими учреждениями успешно использовали платформу на основе искусственного интеллекта для упреждающей оптимизации антител для нейтрализации широкого спектра вариантов SARS-CoV-2.

Этот новаторский подход, опубликованный в журнале Научные достижения представляет собой значительный скачок в борьбе с быстро развивающимися вирусами, такими как SARS-CoV-2, повышая готовность к будущим пандемиям и устойчивость к терапии антителами. В документе подробно описывается разработка 3152-1142, антитела нового поколения, полученного из AZD3152, препарата от глобальной биофармацевтической компании AstraZeneca, который в настоящее время одобрен в Европе и Японии для доконтактной профилактики COVID-19.

Объединив передовые методы вычислительного моделирования, глубокого мутационного сканирования и лабораторной валидации, ученые разработали антитело, которое восстанавливает полную эффективность против нескольких потенциальных вариантов побега, включая тот, который появился в ходе этой работы, с целью укрепления антител против потенциальных будущих мутаций.

«Это исследование является свидетельством силы вычислительной биологии и искусственного интеллекта в борьбе с реальными кризисами в области здравоохранения», — сказал Дэн Файссол, ведущий научный сотрудник LLNL. «Объединив машинное обучение с лабораторной валидацией, мы быстро разработали антитело, которое противостоит возникающей угрозе, доказав, что мы можем бороться с активно мутирующим вирусом».

Решение проблемы эволюции вирусов

Как показала пандемия COVID-19, SARS-CoV-2 быстро развивается, делая многие ранее эффективные методы лечения антителами устаревшими. Большинство клинических антител, нейтрализующих ранние штаммы, потеряли эффективность против недавних подвариантов Omicron. AZD3152, разработанная в качестве профилактического лечения для пациентов с ослабленным иммунитетом, также показала восприимчивость к мутациям вируса.

Чтобы противостоять этому, исследователи LLNL и AstraZeneca приступили к выполнению миссии по упреждающему повышению эффективности антител. Их подход начался с глубокого мутационного сканирования, метода, который моделирует тысячи возможных вирусных мутаций для выявления потенциальных слабых мест в связывающей способности антител. Ученые обнаружили, что специфические мутации на определенных позициях в шиповидном белке вируса значительно снижают нейтрализующую способность AZD3152.

Для устранения этих уязвимостей исследователи использовали вычислительную платформу Generative Unconstrained Intelligent Drug Engineering (GUIDE), разработанную в рамках программы GUIDE. Программа реализуется Исполнительным офисом Совместной программы по химической, биологической, радиологической и ядерной защите, руководителем совместного проекта по биотехнологиям, обеспечивающим химическую, биологическую, радиологическую и ядерную защиту, от имени Программы химической и биологической защиты Министерства обороны. Он направлен на повышение готовности к биозащите и экономически эффективное обнаружение кандидатов на медицинские контрмеры для возникающих и непредвиденных биоугроз.

Исследователи использовали платформу для анализа более 10 миллиардов потенциальных модификаций антител и прогнозирования того, какие изменения усилят связывание с вариантами SARS-CoV-2, включая те, которые еще не циркулируют. Затем лучшие кандидаты были протестированы в лаборатории, чтобы подтвердить их эффективность.

После двух итерационных циклов проектирования команда определила 3152-1142 как наиболее перспективное оптимизированное антитело. Этот новый вариант антител продемонстрировал 100-кратное улучшение эффективности против варианта SARS-CoV-2, который ранее избежал нейтрализации AZD3152.

Последствия для будущей готовности к пандемии

Это исследование основано на предыдущей работе той же команды по разработке оптимизации антител на основе искусственного интеллекта в качестве революционного инструмента в борьбе с инфекционными заболеваниями. Уникальной особенностью этого проекта является возможность предвидеть эволюцию вируса и разрабатывать терапевтические средства, которые остаются эффективными в течение более длительного времени, снижая потребность в постоянной реконструкции.

Команда предполагает, что когда-нибудь у них появится возможность быстро перепроектировать антитела для быстрого одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, подобно тому, как вакцины против гриппа одобряются с помощью ускоренного цикла рассмотрения — обоснование заключается в том, что исследователи вносят всего несколько аминокислотных изменений в ранее тщательно проверенный лекарственный продукт.

«Заглядывая в будущее, чтобы решить, как вирус может развиваться, мы не просто реагируем на текущие угрозы — мы активно разрабатываем терапевтические средства для борьбы с потенциальной будущей вирусной эволюцией», — сказал первый автор Фанцян Чжу, вычислительный физик из группы биохимических и биофизических систем LLNL.

Данный проект был поддержан руководитель совместного проекта Исполнительного офиса Объединенной программы по химической, биологической, радиологической и ядерной защите по биотехнологиям, способствующим химической, биологической, радиологической и ядерной защите, в сотрудничестве с инициативой по финансированию COVID Агентством по здравоохранению Министерства обороны. Финансирование также включало грант от Агентства перспективных оборонных исследовательских проектов.

Для получения дополнительной информации о GUIDE посетите https://guide.llnl.gov/.