CAR-T-клетки являются одним из самых захватывающих прорывов в лечении рака за последние годы. Представьте себе лекарство, созданное из вашей собственной крови, которое запрограммировано на поиск и уничтожение рака; это CAR-T-клетки в двух словах. На протяжении большей части десятилетия эта революционная обработка совершала подвиги, которые несколько десятилетий назад показались бы чудом. В нем принимались пациенты с прогрессирующими раковыми заболеваниями крови (лейкемия, лимфомы), которые были в группе «малых шансов», и в течение нескольких месяцев возвращали им жизнь.

Слово «чудодейственное лекарство» часто используется в медицине, но это один из немногих случаев, когда оно действительно верно. Но у подхода CAR-T есть серьезная проблема: солидные опухоли.

Солидные опухоли убивают подавляющее большинство больных. CAR-T работает при раке крови, но когда дело доходит до рака молочной железы, легких, толстой кишки и т. д., он на самом деле не работает. Опухоль действует как крепость, которая выдерживает иммунную атаку.

Теперь в новом исследовании, опубликованном на этой неделе в Природа Биомедицинская инженерия исследователи представили элегантную стратегию, которая может открыть использование CAR-T-клеток для лечения солидных опухолей. Используя этот подход, исследователи искоренили большие солидные опухоли предстательной железы у мышей, что дает надежду на то, что это может сработать на людях.

Обгон крепости

Иммунная система часто обманывает раковые клетки, заставляя их думать, что опухоль является нормальной клеткой. CAR-Т-клеточная терапия модифицирует собственные Т-клетки пациента для создания так называемого «химерного антигенного рецептора» (CAR). Т-клетки часто называют солдатами организма. Благодаря этому обновлению Т-клетки становятся суперсолдатами, способными распознавать и уничтожать отдельные виды рака. Затем они вводятся обратно в организм и отправляются атаковать и уничтожать раковые клетки.

Это сложное и часто дорогостоящее лечение, но оно может быть очень эффективным. Иногда это даже работает как разовая процедура.

Но солидная опухоль – это как крепость. Это скопление клеток создает поврежденную и трудноразрушаемую экосистему. Он строит физические стенки из рубцовой ткани и белка, «опухолевое микроокружение» (TME). Он выделяет химические сигналы, которые могут вызвать онемение Т-клеток. Это структура, которая искусно спроектирована для противостояния атакам.

Самый простой способ уничтожить эту крепость – вооружить Т-клетки ЦА «бомбой». В данном случае бомбой является белок под названием интерлейкин-12 (IL-12). Ил-12 будит онемевшие Т-клетки, вызывает подкрепление и, по сути, бомбит крепость. Это чрезвычайно многообещающе, но когда исследователи опробовали его на людях, это часто приводило к катастрофе. Работали CAR-T-клетки Ил-12 тоже колодец; Они атаковали и разрушали как здоровые, так и раковые ткани.

Именно эту проблему решила решить команда исследователей во главе с такими учеными, как Коити Сасаки, Джон К. Ли и Дзюн Исихара из Имперского колледжа Лондона и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Они посчитали, что если бомба слишком сильная, то, вероятно, им нужна бомба поменьше и умнее.

Бомба Velcro

Их решение пришло из неожиданного источника: коллагена.

Коллаген является самым распространенным белком в вашем организме. Это каркас в вашей коже, ваших костях и сухожилиях. Опухоли также используют его как арматуру в бетоне, чтобы добавить прочности своей крепости. Микроокружение опухоли наполнено этим веществом.

Итак, идея исследователей заключалась в том, чтобы заставить клетки связываться с коллагеном в крепости, что-то вроде Velcro. Они взяли генетический код IL-12 и объединили его с белком, который естественным образом притягивается к коллагену. Затем они сконструировали CAR-T-клетки с учетом этой идеи.

Оно работало действительно колодец.

CAR-T-клетки циркулировали по организму, игнорируя здоровые ткани. Когда они добрались до опухолей, они начали атаковать опухоль, но не атаковали другие ткани; Они оставались вокруг опухоли.

Они проверили это на мышах с большими опухолями мочевого пузыря. В их организме не было обнаружено никаких признаков токсичности и очень низкий уровень циркулирующего IL-12. Противоопухолевая эффективность была высокой. Когда они объединили эту новую терапию с другим классом иммунотерапии (ингибиторами контрольных точек), они уничтожили опухоли.

Эта концепция может стать революционной

Это исследование было посвящено не только лечению рака предстательной железы у мышей. Речь шла о том, чтобы доказать концепцию. И эта концепция может изменить то, как мы боремся с солидными опухолями.

Это то, что исследователи называют «платформенной технологией». Элементы CAR-T и усовершенствованный ИЛ-12 представляют собой отдельные модули, которые могут быть заменены и модифицированы по отдельности. Проще говоря, вы можете использовать один и тот же подход для атаки на любой тип рака Вы хотите. Теоретически эта «Velcro бомба» может работать с любыми CAR-T-клетками, что дает ей огневую мощь для уничтожения солидных опухолей, делая ее достаточно безопасной для нас.

Есть еще одно преимущество.

Чтобы получить традиционную терапию CAR-T, пациент должен сначала пройти «предварительную подготовку к химиотерапии». Это жестокая химиотерапия с высокой дозой, предназначенная для уничтожения существующей иммунной системы, просто чтобы «освободить место» для новых сконструированных клеток. Это вызывает неприятные побочные эффекты и высокий риск инфицирования.

Этот новый подход может уничтожить большие, укоренившиеся опухоли в их моделях без Этот этап предварительного кондиционирования (в сочетании с ингибиторами контрольных точек). Это предполагает будущее, в котором эта мощная терапия может быть назначена с гораздо меньшим сопутствующим ущербом для пациента.

Скажи это со мной: изучение на мышах

Как бы это ни было захватывающе, нам нужен некоторый контекст. Множество «чудодейственных лекарств» у мышей испаряются на долгой и трудной дороге к испытаниям на людях. Мыши — это не люди. Их иммунная система отличается. Опухоли у них разные. То, что работает на чистой, контролируемой в лаборатории мыши, очень далеко от 70-летнего мужчины со сложной, узловатой опухолью, которая развивалась в течение десятилетия.

Хорошая новость заключается в том, что эта команда уже в клинике. В документе отмечается, что различный первое испытание на людях с использованием их CAR-T-клеток без Бомба Velcro уже в процессе. Это важнейший первый шаг. Следующий шаг — довести эту новую, казалось бы, более безопасную версию до испытаний на людях.

Этот процесс будет медленным, кропотливым и интенсивным. Скорее всего, на это уйдут годы и десятки, если не сотни миллионов долларов. Во-первых, первая фаза испытаний, чтобы доказать, что он безопасен для людей. Затем Фаза II, чтобы доказать, что она действительно уменьшает опухоли. Затем Фаза III, чтобы доказать, что это лучше, чем то, что мы имеем сейчас.

Но перспектива заманчивая.

Впервые у нас есть способ использовать CAR-T-клетки для разрушения крепостей, которые строят солидные опухоли. Это может спасти жизни многих пациентов, у которых заканчиваются варианты.

Война с раком далека от завершения. Но у нас может появиться новое оружие, которое может переломить ситуацию.

Исследование было опубликовано в Природа .