ДАЛЛАС – 23 декабря 2024 г. – Исследователи Юго-западного медицинского центра UT выявили генетическую мутацию, которая замедляет рост меланомы и, возможно, других видов рака, используя силу иммунной системы. Их выводы, опубликованные в Журнал экспериментальной медицины может привести к созданию новых методов лечения, которые улучшат результаты существующих методов иммунотерапии рака.

«Наши результаты предполагают совершенно новый тип терапевтической мишени, которую когда-нибудь можно будет использовать для подавления широкого спектра видов рака», — сказал Хексин Ши, доктор философии, доцент Центра генетики защиты хозяина и иммунологии в Университете Техаса. Юго-западный.

Доктор Ши руководил исследованием вместе с Брюсом Бойтлером, доктором медицинских наук, директором Центра генетики защиты хозяина и профессором иммунологии и внутренней медицины. Доктор Бойтлер был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 2011 года за открытие важного семейства рецепторов, которые позволяют млекопитающим быстро ощущать инфекцию и вызывать воспалительную реакцию. Он также является членом Программы исследования сотовых сетей в раке Комплексного онкологического центра Гарольда К. Симмонса при UTSW.

Исследователи идентифицировали множество генов, известных как онкогены, которые при мутации инициируют и вызывают рак. Хотя ученые уже давно предполагают, что мутации, защищающие от рака, также существуют в геноме человека, объяснил доктор Ши, обнаружить их путем изучения людей было сложно, поскольку люди, несущие эти генетические варианты, не демонстрируют каких-либо очевидных различий по сравнению с другими.

Чтобы найти гены, придающие устойчивость к опухоли, доктора. Ши, Бейтлер и коллеги из UTSW создали модели мышей с различными генетическими мутациями, а затем искали мышей, у которых не развивались опухоли или у которых был ограничен рост рака. Затем они использовали метод, недавно разработанный в лаборатории Бойтлера, под названием «автоматическое мейотическое картирование» (АММ), который позволяет проследить необычные особенности, представляющие интерес у мутантных мышей, до причинных мутаций.

Исследователи быстро обнаружили ген под названием Н2-Аа. У мышей, несущих две мутированные копии этого гена, из-за чего у них полностью отсутствует белок H2-Aa, часто не наблюдалось роста опухоли после воздействия клеток меланомы. У мышей, несущих одну мутантную копию, рост был значительно снижен по сравнению с мышами, несущими строго «дикую» форму гена. H2-Аа отвечает за выработку части иммунного белка, называемого MHC класса II, который помогает иммунной системе отличать собственные белки от чужих, подготавливая ее к атаке потенциальных захватчиков.

Используя генную инженерию, исследователи сузили H2-Аа Поддерживающая рак функция связана с его присутствием на поверхности подкласса иммунных клеток, называемых дендритными клетками. Устранение H2-Аа только в этих клетках было достаточно, чтобы имитировать отсутствие H2-Аа по всему телу. Когда исследователи сравнили опухоли, возникшие у мышей дикого типа, и у мышей, лишенных H2-Аа опухоли у мутантных мышей были инфильтрированы большим количеством дендритных клеток, а также большим количеством Т-клеток CD8, борющихся с опухолью, и гораздо меньшим количеством регуляторных Т-клеток, которые подавляют противораковую иммунную активность.

Ищем фармацевтический препарат, который мог бы оказывать тот же эффект, что и мутант. H2-Аа Исследователи разработали моноклональное антитело – белок, который блокирует действие других белков – против H2-Aa. Хотя антитело оказывало значительный противораковый эффект при доставке мышам с опухолями меланомы, его эффект значительно усиливался, когда исследователи также лечили тех же мышей препаратом-ингибитором контрольной точки, разновидностью иммунотерапии. С другой стороны, без моноклональных антител против H2-Aa ингибиторы контрольных точек не влияли на рост рака.

Доктор Бейтлер предположил, что моноклональные антитела, нацеленные на человеческую форму этого и других близкородственных белков, могут иметь аналогичный эффект, выступая в качестве жизнеспособного лечения рака сами по себе или в качестве стимула для иммунотерапии. По его словам, эта идея в конечном итоге может быть проверена в клинических испытаниях.

«От половины до двух третей пациентов с меланомой не реагируют на ингибиторы контрольных точек», — сказал доктор Бойтлер. «Эти результаты могли бы быть очень полезными, если бы мы могли помочь каждому отреагировать на них».

Другими исследователями UTSW, внесшими свой вклад в это исследование, являются Чао Син, доктор философии, профессор Центра человеческого роста и развития Юджина Макдермотта, факультета биоинформатики Лиды Хилл и Школы общественного здравоохранения Питера О’Доннелла-младшего; Сяохун Ли, доктор медицинских наук, Цзеся Цюань, доктор философии, Сара Людвиг, доктор философии, и Ева Мари Мореско, доктор философии, доценты Центра генетики, защиты хозяина и иммунологии ; Джеймс Мореско, доктор философии, доцент Центра генетики защиты хозяина и биофизики; Доусон Медлер, бакалавр наук, и Рэйчел Браунинг, бакалавр наук, ассистенты по исследованиям; Цзяньхуэй Ван, магистр наук, старший научный сотрудник; Айджи Лю, бакалавр наук, старший научный сотрудник; Сара Шнайдер, магистр наук, научный сотрудник; и Ашвани Кумар, магистр наук, компьютерный биолог.

Доктор Бьютлер занимает почетную кафедру Рэймонда и Эллен Уилли в области исследований рака в честь Лаверны и Рэймонда Уилли-старшего и является региональным профессором.

Это исследование финансировалось за счет грантов Национального института здравоохранения (AI125581 и CA258602) и компании Pfizer Inc.

Сведения об авторе можно найти в рукописи.

О Юго-западном медицинском центре UT

UT Southwestern, один из ведущих академических медицинских центров страны, сочетает в себе новаторские биомедицинские исследования с исключительной клинической помощью и образованием. Преподаватели учреждения получили шесть Нобелевских премий, в их число входят 25 членов Национальной академии наук, 24 члена Национальной медицинской академии и 14 исследователей Медицинского института Говарда Хьюза. Штатный преподавательский состав, насчитывающий более 3200 человек, отвечает за новаторские достижения в области медицины и стремится быстро трансформировать научные исследования в новые клинические методы лечения. Врачи Юго-Западного университета UT оказывают помощь по более чем 80 специальностям более чем 120 000 госпитализированным пациентам, принимают более 360 000 случаев в отделениях неотложной помощи и контролируют почти 5 миллионов амбулаторных посещений в год.