Белки представляют собой цепи аминокислот, соединенных между собой в различных комбинациях и выполняющих самые разнообразные функции. Это жизненно важный структурный компонент клеток, который помогает в функционировании клеток и регуляции построения тканей организма. Однако постоянная регуляция клеточного протеома необходима для поддержания правильного баланса различных белков, необходимых для нормального клеточного функционирования, выживания и пролиферации. Белки постоянно разрушаются внутриклеточно или внеклеточно для поддержания равновесия внутри клетки, обычно называемого белковым гомеостазом. В течение прогнозируемого периода 2024-2035 годов индустрия целевых деградаторов белка будет расти в годовом исчислении (CAGR) на 32%.

Система убиквитин-протеасома является одним из ключевых регуляторных механизмов, участвующих в контроле деградации и обновления белка. Благодаря своему участию в многочисленных метаболических и регуляторных функциях система убиквитин-протеасома рассматривается как жизненно важная часть клеточного механизма, контролирующая белковый гомеостаз. Некоторые клинические состояния, особенно рак, часто связаны с аномальным функционированием белков, вызванным мутациями и неконтролируемым делением клеток. Более того, известно, что неправильное сворачивание белков приводит к различным нейродегенеративным расстройствам, таким как болезнь Паркинсона, Хантингтона и болезнь Альцгеймера.

Обширные исследования роли белкового гомеостаза в этих болезненных состояниях проложили путь к разработке малых молекул, которые могут воздействовать на различные компоненты ИБП, обеспечивая эффективную деградацию белков. Специфические ингибиторы, которые связываются с белками, связанными с заболеванием, и предотвращают их аномальное функционирование, продемонстрировали замечательный терапевтический потенциал при таких заболеваниях. Однако эти ингибиторы не способны связываться с некоторыми потенциальными мишенями, такими как каркасные белки, факторы транскрипции и другие неферментативные белки, из-за их внутриклеточного расположения и отсутствия подходящих карманов связывания.

Поэтому в качестве альтернативного подхода для избирательного индуцирования деградации различных патогенных белков использовались низкомолекулярные деструкторы. Деградация белков, вызванная малыми молекулами, становится потенциальной стратегией целенаправленной деградации широкого спектра белков. Он включает одновременное связывание небольшой молекулы с интересующим белком и лигазой E3, что приводит к образованию каталитического тройного комплекса, который запускает убиквитинирование белка и последующую протеасомную деградацию. На следующем рисунке представлены некоторые преимущества, предлагаемые целевыми деградаторами белка.

Перспективы индуцированной деградации белков как нового терапевтического метода привлекли значительное внимание в фармацевтической промышленности. В связи с этим несколько крупных фармацевтических компаний и другие заинтересованные стороны отрасли активно вносят свой вклад в разработку методов и технологий деградации белка, способствуя росту целевого рынка деградации белка.
Некоторые из ключевых игроков, участвующих в целевом рынке деградации белка, включают Arvinas, Kymera Therapeutics, Monte Rosa Therapeutics и Lycia Therapeutics.

Обзор направленной деградации белка

Деградация белка играет жизненно важную роль в поддержании белкового равновесия в организме человека. В целом, низкомолекулярные ингибиторы, антисмысловые олигонуклеотиды и моноклональные антитела использовались для деградации белков, которые связываются со специфическими патогенными белками, чтобы препятствовать их активности для получения терапевтических результатов. Однако существующие ингибиторы связываются с ограниченными патогенными агентами, составляющими менее 20% всех болезнетворных белков, оставляя 80% из них не поддающимися лечению мишенями. Это ограничение проложило путь к разработке подходов к целенаправленной деградации белков. Направленная деградация белков — это новый подход к открытию лекарств, который приводит к разрушению белков, вызывающих заболевания, путем захвата клеточных механизмов внутри небольших молекул. Этот метод, ответственный за деградацию белков, известен как деградаторы белков. Деградаторы белка представляют собой бифункциональные небольшие молекулы, которые рекрутируют убиквитинлигазы Е3 к интересующему белку и опосредуют его убиквитинирование и последующий протеолиз протеасомой.

Существуют различные типы целевых деградаторов белков, которые исследуются на разных стадиях разработки. К ним относятся деградаторы, такие как химеры, нацеленные на протеолиз (PROTACS), химеры, нацеленные на эндосомы (ENDTACS), фотохимически нацеленные химеры (PHOTACS), гидрофобные метки, иммуномодулирующие имидные препараты (IMIDS), молекулярные клеи, селективные деградаторы гормональных рецепторов (SHRDS), специфические и Негенетические ингибиторы белков апоптоза (IAP), зависимые от белков-ластиков (SNIPERS), ингибиторы деубиквитиназы (DUB), дегронимиды, внутриклеточные химеры, нацеленные на протеолиз (CLIPTAC), полупроводниковый полимер нано-PROTAC (SPNpro), floate-PROTAC , конъюгаты антитело-PROTAC и PROTAC на основе антител (AbTAC), химеры, нацеленные на лизосомы (LYTAC), химеры, нацеленные на рибонуклеазу (RIBOTAC), транскрипционный фактор-PROTAC (TF-PROTAC), шаперон-опосредованная деградация белков (CHAMP), биологические PROTAC (bioPROTACs), специфические деструкторы бромодомена и экстратерминальных доменов (BET).

Путь развития индустрии целевых деструкторов белка

Существует множество путей воздействия на белковые субстраты, такие как деградация ответа развернутого белка (UPR), деградация белка, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD) и пути системы убиквитин-протеасома, которые существуют внутри клетки. Стоит отметить, что путь системы убиквитин-протеасома является одним из ключевых механизмов, контролирующих функцию и стабильность белка. Путь убиквитиновой протеасомной системы представляет собой высококонсервативный путь, обнаруженный у всех эукариот, от дрожжей до млекопитающих. В эукариотической клетке УПП необходим для целенаправленной деградации большинства короткоживущих белков. Эта система играет центральную роль в пролиферации клеток, регуляции транскрипции, апоптозе, иммунитете и развитии. Этот путь состоит из нескольких классов регуляторных ферментов и субстратов, которые облегчают процесс деградации белка.

Области терапии, ориентированные на промышленность, разрушающую белки

Способность целевых белковых деградаторов поражать естественные механизмы клетки проложила путь к использованию этих деградаторов в различных терапевтических областях. В настоящее время несколько компаний, занимающихся целевой деградацией белка, оценивают средства целевого деградации белка для различных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак простаты, множественная миелома и неонкологические состояния. На следующем рисунке представлены различные терапевтические области, на которые нацелены деградаторы, разрабатываемые компаниями, занимающимися целевым деградацией белков.

Преимущества, предлагаемые индустрией целевых деструкторов белка

Средства, разрушающие белки, нацелены на селективные белки, уменьшая их воздействие на белки, не связанные с заболеванием, и обеспечивая высокую специфичность. В первую очередь это связано с тем, что этим деструкторам не требуется активный центр для разрушения белков и они могут избирательно убивать их, изменяя их клеточный механизм. Кроме того, эти деградеры могут помочь оптимизировать длину линкера и стабилизировать тройные комплексы. По сравнению с существующими низкомолекулярными ингибиторами целенаправленная деградация белков предлагает широкую применимость и может преодолеть резистентность. Это позволяет использовать подходы к целенаправленной деградации белков, нацеленные на «не поддающиеся лечению» белки, такие как факторы транскрипции, неферментативные белки и каркасные белки, расширяя возможности для клинической разработки терапевтических методов следующего поколения. Более того, один-единственный белок-деградатор потенциально способен устранять несколько белков, вызывающих заболевания, посредством протеасомной деградации целевого белка.

Однако препарат-ингибитор может блокировать только один болезнетворный белок одновременно. Кроме того, усилия различных компаний, занимающихся разработкой технологий целевой деградации белков, по разработке различных технологий целевой деградации белков позволяют персонализировать различные цели, что приводит к разработке новых терапевтических препаратов, которые повышают универсальность в различных стратегиях лечения. Благодаря различным преимуществам, предлагаемым средствами таргетной деградации белка, значительно возрос интерес как фармацевтической промышленности, так и научных кругов к разработке и коммерциализации средств таргетной деградации белка, что способствует расширению возможностей роста рынка целевой деградации белка.

Будущие перспективы

Направленная деградация белков произвела революцию в области деградации белков и гомеостаза белков, предложив несколько передовых средств деградации белков и вариантов лечения. Несмотря на все преимущества, существуют определенные проблемы, которые важно преодолеть, чтобы обеспечить существенный рост на целевом рынке деградации белка. Одним из основных требований является расширение спектра белков, которые могут быть подвергнуты деградации, что позволит улучшить применимость этого подхода в различных терапевтических областях.

Кроме того, интеграция направленной деградации белка с традиционными лекарствами может предложить комплексный подход к улучшению результатов лечения. Однако четкое понимание путей деградации и потенциальных побочных эффектов имеет решающее значение. Стоит отметить, что технологические достижения в разработке молекул-деструкторов, такие как повышенная клеточная проницаемость, растворимость, абсорбция и низкая молекулярная масса, а также улучшенные механизмы доставки, вероятно, повысят эффективность и специфичность целевого расщепления белков. Кроме того, менее 2% лигаз E3 доступны для деградации, что дает возможность для открытия новых и усовершенствованных лигаз E3, которые могут помочь в формировании ландшафта целенаправленной деградации белков.

Кроме того, продолжающийся прогресс в клинических испытаниях может привести к одобрению таргетной терапии, основанной на деградации белка, что откроет путь для их интеграции в стандартную медицинскую практику. В настоящее время Северная Америка захватывает наибольшую долю рынка целевых продуктов деградации белков. Доминированию региона в этой отрасли способствуют многочисленные факторы, в том числе наличие в регионе нескольких хорошо зарекомендовавших себя разработчиков лекарств с обширными производственными возможностями. Однако с увеличением количества разрешений и понимания путей деградации белка целевой рынок деградации белка может стать свидетелем значительного роста рынка и в других регионах. Учитывая вышеупомянутые факторы, рынок целевого деградации белка имеет многообещающее будущее в течение прогнозируемого периода.

Чтобы узнать больше о рынке целевой деградации белка, посетите здесь:
https://www.rootsanaанализ.com/reports/protein-degradation-market/289.html